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cell host microbe:结合杆菌DNA激活cGAMP-STING信号机制

来源:生物谷 2015-06-12 13:55

 

2015年6月12日 讯 /生物谷BIOON/ --在抗病毒天然免疫的基础研究领域,cGAS与cGAMP是近几年来非常重要的发现之一。来自美国西南医学中心的陈志坚教授研究组第一次发现了cGAMP是传递DNA病毒感染的天然免疫信号的关键分子。当病毒感染天然免疫细胞时,胞浆中的cGAS能够与病毒DNA结合并促进cGAMP的产生,而cGAMP能够与内质网表面的STING蛋白相互作用,从而促进I型干扰素的分泌。

长久以来,人们都知道I型干扰素的分泌对病毒感染起到非常重要的抵抗作用,而最近的一些研究也发现I型干扰素能够有效抑制结核杆菌的感染。结核杆菌是一类巨噬细胞特异性的胞内体寄生细菌,它入侵宿主细胞后会留在胞内小体中,并在此处与细胞的模式识别受体相互作用。事实上胞浆中也鲜有结核杆菌被检测到。最近的研究发现结核杆菌的DNA能够逃离胞内小体进入胞浆,并激活sting蛋白以及下游I型干扰素的表达,然而其中具体的分子机制并不清楚。最近,陈志坚博士与同研究所的Michael U. Shiloh博士在《cell host&microbe》杂志发表了他们对于这一问题的研究成果。
 
首先,作者以人源单核细胞系THP-1对研究对象,进行结核杆菌的体外感染实验。结果显示,在结核杆菌感染细胞6-24小时左右,细胞出现明显的cGAS表达量的上升,同时,作者在小鼠的肺部感染模型中也看到了肺部细胞在感染之后出现了大量的cGAS的表达。
 
之后,作者通过shRNA干扰的方式对THP-1内部的关键蛋白cGAS与STING进行干预,结果显示,在cGAS或STING表达受限的情况下,细胞在受到结核杆菌干扰后I型干扰素的表达出现明显下降。同时,作者利用以上两个基因的缺失突变小鼠证明了上述结论。之后,作者发现相比于野生型结核杆菌,ESX-1缺失突变型结核杆菌引起I型干扰素分泌的能力大幅下降。由于ESX-1能够破坏宿主细胞的胞内体膜,从而帮助结核杆菌进入胞浆中,因此上述实验也佐证了结核杆菌进入胞浆是引起I型干扰素分泌的关键原因。
 
同时,作者也发现cGAS对于结合杆菌引起的细胞自噬效应也具有重要作用。
 
最后,作者通过体内实验(小鼠肺部感染模型)证明cGAS的存在能够抑制结核杆菌的早期复制,从而为这一现象提供了生理学的意义。(生物谷Bioon.com)
 

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PMC:
 
PMID:
 
Cyclic GMP-AMP Synthase Is an Innate Immune DNA Sensor for Mycobacterium tuberculosis
 
Angela C. Collins, Haocheng Cai, Tuo Li, Luis H. Franco, Xiao-Dong Li, Vidhya R. Nair, Caitlyn R. Scharn, Chelsea E. Stamm, Beth Levine, Zhijian J. Chen, Michael U. Shiloh
 
Activation of the DNA-dependent cytosolic surveillance pathway in response to Mycobacterium tuberculosis infection stimulates ubiquitin-dependent autophagy and inflammatory cytokine production, and plays an important role in host defense against M. tuberculosis. However, the identity of the host sensor for M. tuberculosis DNA is unknown. Here we show that M. tuberculosis activated cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophosphate (cGAMP) synthase (cGAS) in macrophages to produce cGAMP, a second messenger that activates the adaptor protein stimulator of interferon genes (STING) to induce type I interferons and other cytokines. cGAS localized with M. tuberculosis in mouse and human cells and in human tuberculosis lesions. Knockdown or knockout of cGAS in human or mouse macrophages blocked cytokine production and induction of autophagy. Mice deficient in cGAS were more susceptible to lethality caused by infection with M. tuberculosis. These results demonstrate that cGAS is a vital innate immune sensor of M. tuberculosis infection.
 
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