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Science头条:你的皮肤里早已有癌症突变

来源:生物谷 2015-05-25 11:07

 2015年5月25日讯 /生物谷BIOON/-- 根据最近发表在Science的一篇研究分析,经常暴露于紫外线下的正常皮肤含有许多潜在的致病突变,包括至少6种癌症相关基因。英国Wellcome Trust Sanger Institute的研究人员研究了无癌的眼睑皮肤样本,发现上百个克隆细胞群穿插在整个正常组织,而重要的是,就这么小块的皮肤组织里的细胞里含有的癌症关联的突变。

为了找到体细胞突变是如何聚集在正常组织的,由Campbell和Philip Jones带领的剑桥大学医学研究中心癌症部,从暴露阳光下的眼睑真皮组织取样234个进行活检。这些样品来自四位55到73岁之间的健康人,他们在眼睑整容手术过程中去除了部分的眼睑组织。

采用能够捕获稀有突变的技术,该团队测序的74个与皮肤和其它癌症基因的外显子,以及一个活组织样品的全部基因组。研究人员选择采样皮肤细胞部分原因是有证据表明,正常皮肤中含有肿瘤抑制基因p53突变的细胞克隆。

研究人员发现每兆碱基大约有5个突变,类似于某些癌症的高突变程度。一些突变是存在于皮肤的鳞状细胞癌。74个基因中只有6个基因突变是会导致生长的优势基因。NOTCH1,其参与干细胞调节,是检测的样品中最常见的突变。含有FGFR3突变的细胞克隆一般存在于良性皮肤生长(脂溢性角化病),而在这次的检测样品占到了很大的比例。“这表明,一个基因可以产生大量的克隆和抑制该克隆演化成癌症的后续演进”Jones说。

研究人员还估计了发现的突变与相关的克隆扩增大小的关系。令人惊奇的是,这些含有驱动突变(Driver Mutations)的克隆扩增的幅度比仅携带乘客突变(Passengar Mutation)的细胞相比高了大约50%。“这意味着你需要一个生长优势才能进行到下一个突变,但这种增长的优势并不是故事的全部内容。”据London’s Institute of Cancer Research的 Mel Greaves教授评论说,有癌症驱动突变克隆出现温和增长的优势至少有两个可能的解释。“可能你需要更多的驱动突变得到一个有力的克隆,即会变成癌症”他说。“另一种解释是,拥有这些突变的细胞类型是至关重要的。”因为皮肤细胞一直在改变,只有干细胞或祖细胞是持续不变的,才能癌变。

研究结果还引起了年龄对皮肤细胞影响的关注,包括癌驱动突变为什么可能会随着年龄而堆积,甚至加快。(生物谷Bioon.com)

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DOI: 10.1126/science.aaa6806

High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin

Martincorena et al

Abstract

How somatic mutations accumulate in normal cells is central to understanding cancer development but is poorly understood. We performed ultradeep sequencing of 74 cancer genes in small (0.8 to 4.7 square millimeters) biopsies of normal skin. Across 234 biopsies of sun-exposed eyelid epidermis from four individuals, the burden of somatic mutations averaged two to six mutations per megabase per cell, similar to that seen in many cancers, and exhibited characteristic signatures of exposure to ultraviolet light. Remarkably, multiple cancer genes are under strong positive selection even in physiologically normal skin, including most of the key drivers of cutaneous squamous cell carcinomas. Positively selected mutations were found in 18 to 32% of normal skin cells at a density of ~140 driver mutations per square centimeter. We observed variability in the driver landscape among individuals and variability in the sizes of clonal expansions across genes. Thus, aged sun-exposed skin is a patchwork of thousands of evolving clones with over a quarter of cells carrying cancer-causing mutations while maintaining the physiological functions of epidermis.

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