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Cancer cell:前列腺癌为何骨转移?一关键信号途径在作祟

来源:生物谷 2015-05-22 13:39

2015年5月22日讯 /生物谷BIOON/ --本文亮点:
 
抑制TGF-β信号途径能够降低促癌转移基因表达和前列腺癌骨转移
 
PMEPA1通过非蛋白酶体机制抑制TGF-β信号途径
 
在临床上,未发生癌转移的前列腺癌病人生存率较低也与PMEPA1低表达有关
 
抑制PMEPA1表达会增加前列腺癌小鼠模型发生骨转移
 

 
近日,著名国际学术期刊cancer cell在线发表了美国科学家的一项最新研究进展,他们发现一个能够抑制TGF-β信号途径的基因对于抑制前列腺癌骨转移具有重要作用。
 
TGF-β能够调节促进乳腺癌骨转移的相关基因的表达,但TGF-β与前列腺癌骨转移之间存在什么样的关系仍没有研究。在该项研究中,研究人员发现TGFBR1抑制剂SD208能够有效抑制前列腺癌骨转移。研究人员利用前列腺癌细胞进行研究发现,TGF-β能够上调一系列与前列腺癌侵袭性和骨转移相关的基因,其中上调最明显的是一个叫做PMEPA1的基因。随后,研究人员对前列腺癌病人的样本进行了研究分析,发现PMEPA1在转移性前列腺癌中发生表达下降,并且未发生转移的前列腺癌病人生存率下降也与PMEPA1低表达有关。随后,研究人员对其中的机制进行了研究,结果发现只有具有膜锚定能力的PMEPA1亚型能够与R-SMAD和泛素连接酶发生相互作用,阻断TGF-β信号途径,但这一过程并不依赖于蛋白酶体。最后,研究人员在前列腺癌小鼠模型中敲低PMEPA1表达,结果发现阻断这一负反馈途径能够增加促癌转移基因表达,并促进前列腺癌骨转移。
 
综上所述,这项研究发现TGF-β负调控因子PMEPA1能够通过抑制TGF-β信号途径抑制前列腺癌发生骨转移,并且这种抑制作用是通过不依赖蛋白酶体的泛素化途径实现的,这对于了解TGF-β与前列腺癌转移之间的关系具有重要意义。(生物谷Bioon.com)
 
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The TGF-β Signaling Regulator PMEPA1 Suppresses Prostate Cancer Metastases to Bone
 
Pierrick G.J. Fournier, Patricia Juárez, Guanglong Jiang, Gregory A. Clines, Maria Niewolna, Hun Soo Kim, Holly W. Walton, Xiang Hong Peng, Yunlong Liu, Khalid S. Mohammad, Clark D. Wells, John M. Chirgwin, Theresa A. Guise
 
Transforming growth factor-β (TGF-β) regulates the expression of genes supporting breast cancer cells in bone, but little is known about prostate cancer bone metastases and TGF-β. Our study reveals that the TGFBR1 inhibitor SD208 effectively reduces prostate cancer bone metastases. TGF-β upregulates in prostate cancer cells a set of genes associated with cancer aggressiveness and bone metastases, and the most upregulated gene was PMEPA1. In patients, PMEPA1 expression decreased in metastatic prostate cancer and low Pmepa1correlated with decreased metastasis-free survival. Only membrane-anchored isoforms of PMEPA1 interacted with R-SMADs and ubiquitin ligases, blocking TGF-β signaling independently of the proteasome. Interrupting this negative feedback loop by PMEPA1 knockdown increased prometastatic gene expression and bone metastases in a mouse prostate cancer model.
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