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nature:炎症反应中Th17向Treg分化

  1. Th17
  2. Treg
  3. 炎症

来源:生物谷 2015-05-04 14:05

我们都知道CD4+ T细胞在经过抗原呈递细胞的刺激之后会发生分化,从而产生Th1,Th2,Th17以及Treg等不同类型的效应T细胞。它们具有不同的分化特征分子,比如Th1的标志性转录因子为T-bet;Th2为GATA-3,Th17为RORγt;

2015年5月4日 讯 /生物谷BIOON/ --我们都知道CD4+ T细胞在经过抗原呈递细胞的刺激之后会发生分化,从而产生Th1,Th2,Th17以及Treg等不同类型的效应T细胞。它们具有不同的分化特征分子,比如Th1的标志性转录因子为T-bet;Th2为GATA-3,Th17为RORγt;Treg为FoxP3。除此之外,不同的细胞类型分泌的细胞因子与执行的免疫功能也截然不同。例如,Th17主要分泌IL-17,它对于引发炎症反应具有关键性的作用,而Treg主要执行的是免疫抑制的效应。

虽然Th17与Treg彼此的分化特征具有明显区别,但它们之间也有许多相似的特征:比如两者在肠道内大量存在,两者均受到TGF-beta的调节,而且Th17也会瞬时表达FoxP3以及IL-10。

为了研究Th17具有的Treg的部分特征只是在某一阶段瞬时出现,还是说Th17可以在特定生理条件下转型成为Treg,来自美国耶鲁大学的Richard A. Flavell课题组在《自然》杂志发表了他们的相关研究。

首先,作者培育了一种叫做的“fate+”的命运报告(fate-reporter)小鼠。该小鼠的制作过程相对复杂,简而言之,其中一类遗传修饰使得IL-17A高表达的细胞中(曾经有表达也包括在内)会产生永久的YFP信号;另外一类修饰能够检测瞬时的IL-17(Katushka信号)、IL-10(eGFP信号)以及FoxP3(RFP信号)。

之后,作者将此小鼠的小肠T细胞分离出来进行分析。结果显示,在未刺激状态下,小肠的CD4+T细胞中,有一半曾经表达IL-17A的细胞不再表达IL-17(YFP+Katushka-),也有一小部分会表达IL-10或FoxP3(EGFP+,4%;RFP+,1%)。这一结果表明稳态条件下肠道中存在exTH17的细胞,这一部分细胞会产生Treg的特征,但没有Th1,Th2,Th17的特征。

进一步作者对小鼠进行了人为刺激(注射Anti-CD3抗体)。结果显示,在刺激条件下,肠道内的Th-17与exTh-17细胞均有明显上升,而且还有相当一部分exTh-17细胞表达IL-10。不过很少细胞表达FoxP-3。尽管如此,作者比较了其它类型的分子标记后,认为这一类的exTh-17细胞具备I型Treg的特征(TR1)。之后,作者利用缺乏IL-10受体的小鼠与Fate+小鼠进行杂交,并对子代小鼠进行Anti-CD3刺激,与上述刺激不同,该刺激能够引起严重的炎症反应并导致小鼠死亡。作者分析了该刺激后的小鼠肠道的T细胞特征,发现exTh-17细胞分化除了Th1的特性。

以上事实引出了exTh-17细胞在免疫反应过程中的分化机制问题。作者首先猜想有两个模型:1、在稳态下Th-17就会有一部分自动过渡到TR1的状态,然后随着免疫反应的发生这部分细胞出现了增殖;2、该转变是在免疫过程中驱动完成的。为了检验以上两种模型是否正确,作者又制作了一个可诱导型的Fate+小鼠(iFate),这一小鼠的特征是只有在tamoxifen诱导的情形下才会有YFP在IL-17A表达过的细胞中产生信号。利用该小鼠,作者发现在免疫反应中会有明显的exTh-17出现。

之后,作者通过转录组学的手段证明了exTh-17与TR1在转录水平上的高度一致。之后功能学的检测也表明exTh-17细胞已经完全具备了TR1的功能。

之前的研究发现在Th17介导的小鼠多发性硬化模型中,Th17具有分化成为Th1细胞的潜力,因此作者希望了解是否在此类自身免疫疾病中Th17也能像Treg方向分化。之前的研究发现注射anti-CD3能够干预小鼠EAE的疾病恶化,体外对exTh-17(即YFP+Katushka-的细胞)进行anti-CD3二次刺激,结果显示Anti-CD3能够促进exTh-17表达IL-10但不表达IFN-gamma,这一结果说明刺激后的exTh-17能够向TR1方向分化。此外,作者还发现在EAE小鼠疾病发生中抗原特异性(MOG +)的exTh-17细胞相对于非抗原特异性的exTh-17细胞具有更强的TR1分化能力。

为了检测是否Th17在免疫反应中也会发生类型转变。作者进行了Nippostrongylus brasiliensis(巴西钩虫)的体内感染实验。N.brasiliensis是一类致病性寄生虫,能够引发体内的II型免疫反应。作者发现在首次感染过程中小鼠体内产生了大量的Th2细胞,也有少量的Th17细胞出现,Th17在感染期间逐渐丧失了IL-17A的表达,开始出现Th2特征。然而,在二次免疫后,exTh17细胞开始转变为TR1特性。之后,作者在iFate小鼠中也看到了这一现象。

最后,作者对Th17转变为TR1的机制进行了探索,他们发现TGF-beta信号对于这一转变十分关键。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1038/nature14452

PMC:

PMID

TH17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation

Nicola Gagliani, Maria Carolina Amezcua Vesely, Andrea Iseppon, Leonie Brockmann, Hao Xu,  Noah W. Palm,       Marcel R. de Zoete, Paula Licona-Limón, Ricardo S. Paiva, Travers Ching, Casey Weaver, Xiaoyuan Zi, Xinghua Pan, Rong Fan, Lana X. Garmire, Matthew J. Cotton, Yotam Drier, Bradley Bernstein, Jens Geginat, Brigitta Stockinger, Enric Esplugues, Samuel Huber & Richard A. Flavell

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