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immunity:补体 放疗 肿瘤免疫

来源:生物谷 2015-04-22 18:38

 

2015年4月22日 讯 /生物谷BIOON/ --免疫系统对肿瘤的杀伤作用是目前大家普遍接受的事实。比如,研究者们发现肿瘤组织内部效应T细胞的浸入与患者的存活期存在正向相关性;另外,在免疫系统受到抑制的患者体内更容易滋生肿瘤。然而,尽管肿瘤患者体内大多存在癌细胞特异性的免疫反应,临床上真正依靠免疫反应将肿瘤清除的病例却十分罕见。目前流行的肿瘤免疫疗法,比如"免疫检查点疗法(详情请看:Science: 癌症免疫检查点疗法展望)"等强调了癌细胞特异性免疫反应的作用。

放射性疗法能够造成细胞DNA不可逆的损伤,主要对快速分裂的细胞类型有效果。可想而知,在杀伤肿瘤的同时,放射性治疗也会对自体免疫系统造成严重的影响。然而最近的研究却发现,在经过放射治疗后宿主体内的癌症特异性免疫反应得到了激活。针对这一现象,很多研究者开展了机制方面的研究:有人认为放射刺激能够增加肿瘤组织内部浸润的肿瘤特异性毒性T细胞;有人认为是I型干扰素增强导致交叉呈递效应的增加,还有人认为是MHC I糖蛋白表达量的上升以及肿瘤特异性抗原暴露程度的增加等。

最近,来自瑞士苏黎世大学的Maries van den Broek研究组在《immunity》杂志上发表了他们对补体效应在放疗后的抗肿瘤机制的相关研究。

首先,作者向小鼠体内植入了表达OVA的癌细胞B16F10-ova,之后进行辐射刺激。结果发现:在经过辐照刺激后,肿瘤的生长速率低于未刺激组。之后,作者比较了辐射刺激后不同时间点肿瘤细胞内部一系列蛋白的表达水平。结果显示:相对于对照样本,辐射后的肿瘤组织在4-24小时之间补体蛋白C3的表达量有明显的上升,RT-PCR结果得到了验证。之后,作者通过免疫荧光检测了发现了C3b, iC3b,C3c的表达。另外,作者利用人类的肿瘤样本也验证了上述的结果。这些实验结果说明C3蛋白在辐照后的肿瘤组织中有表达量的上调。

为了研究补体蛋白对于辐照后的免疫反应是否有作用,作者比较了一系列补体蛋白缺陷型小鼠在辐照治疗后体内移植的肿瘤的生长情况。结果显示,相比于野生型的明显差异,C3-/-,  C3a-/-,C5a-/-小鼠无论辐照与否,其肿瘤的生长速度是一致的。这一结果说明缺失了补体蛋白之后肿瘤的抑制效果不复存在。

下一步,作者希望了解补体蛋白是怎样刺激产生的。作者通过直接比较辐射对血清中补体的产生效应,结果发现野生型与突变体之间并没有区别(都很低)。这一结果说明补体蛋白不太可能是通过直接受刺激产生的。之后,作者体外对B16F10-ova肿瘤细胞进行辐照刺激,之后分别利用野生型或C3突变体的血清进行培养。结果显示,无论血清如何,辐照后的肿瘤细胞培养物上清中有明显的C3蛋白切割的现象。这一结果说明补体是有受到辐照后的肿瘤细胞产生的。

下一步作者希望了解这些补体蛋白的下游信号是什么。通过分离肿瘤组织的各种免疫细胞亚群并进行细胞表面分子的特征分析,作者发现:DC在接受辐射刺激后,表面会高量表达许多种补体以及的Anaphylatoxin的受体。 进一步的分析发现,野生型小鼠在接受辐照刺激后会促进其内部的DC成熟(表面CD86表达量上升),而在缺失了C3的小鼠则没有这一现象。以上实验说明C3能够促进辐照后的肿瘤内部DC的成熟。除此之外,作者还发现C3以及Anaphylatoxin能够提高肿瘤内部CD8效应T细胞补体受体与Anaphylatoxin受体的量,同时提高其活性。

Dexamethasone是一类免疫抑制类药物,作者发现这一药物能够抑制放射后肿瘤内部的补体切割效应,同时这一药物也抑制了肿瘤特异性免疫反应从而造成了肿瘤的增长。综上,作者发现补体效应是一类新的抗肿瘤免疫效应的机制。(生物谷Bioon.com)

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doi:10.1016/j.immuni.2015.03.009

PMC:

PMID:

Complement Is a Central Mediator of Radiotherapy-Induced Tumor-Specific Immunity and Clinical Response

Laura Surace, Veronika Lysenko, Andrea Orlando Fontana, Virginia Cecconi, Hans Janssen, Antonela Bicvic, Michal Okoniewski, Martin Pruschy, Reinhard Dummer, Jacques Neefjes, Alexander Knuth, , Anurag Gupta, Maries van den Broek

Summary

Radiotherapy induces DNA damage and cell death, but recent data suggest that concomitant immune stimulation is an integral part of the therapeutic action of ionizing radiation. It is poorly understood how radiotherapy supports tumor-specific immunity. Here we report that radiotherapy induced tumor cell death and transiently activated complement both in murine and human tumors. The local production of pro-inflammatory anaphylatoxins C3a and C5a was crucial to the tumor response to radiotherapy and concomitant stimulation of tumor-specific immunity. Dexamethasone, a drug frequently given during radiotherapy, limited complement activation and the anti-tumor effects of the immune system. Overall, our findings indicate that anaphylatoxins are key players in radiotherapy-induced tumor-specific immunity and the ensuing clinical responses.

 
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