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JCI:siRNA筛选发现促乳腺癌转移关键因子

  1. siRNA
  2. SRPK1
  3. 乳腺癌
  4. 转移

来源:生物谷 2015-03-22 13:50

荷兰莱顿大学研究人员利用小干扰RNA对H1299细胞内与细胞迁移有关的基因进行了筛选,发现了一些与肿瘤细胞迁移速度和持续性有关的基因,并发现了与乳腺癌病人肿瘤转移密切相关的SRPK1基因或可成为乳腺癌药物治疗的潜在靶点,因此具有重要意义。
  
2015年3月22日讯 /生物谷BIOON/ --近日,著名国际期刊JCI在线发表了荷兰莱顿大学研究人员的一项最新研究成果,他们利用小干扰RNA对H1299细胞内与细胞迁移有关的基因进行了筛选,发现了一些与肿瘤细胞迁移速度和持续性有关的基因,并发现了与乳腺癌病人肿瘤转移密切相关的SRPK1基因或可成为乳腺癌药物治疗的潜在靶点,因此具有重要意义。
 
肿瘤细胞迁移是癌细胞扩散的一个重要过程,而这一过程主要通过信号介导的细胞骨架和细胞黏附基质的重塑来进行调控。研究人员利用小干扰RNA筛选技术对具有迁移性的H1299细胞的1500多个编码激酶/磷酸酶和迁移黏附相关蛋白的基因进行了筛选,发现了影响肿瘤细胞迁移速度和持续性的基因。
 
研究人员通过肿瘤细胞迁移实验,证实了30个候选基因可能会影响细胞迁移过程,其中8个基因与乳腺癌病人的肿瘤侵袭性具有相关性,ITGB3BP,MAP3K8,NEK2,SHC1等4个基因最具有可预测性。研究人员通过检测调控细胞迁移的相关基因发现一种叫做SRPK1的基因在基底乳腺癌中具有高表达,与乳腺癌进展最具相关性。进一步研究发现,高表达的SRPK1与乳腺癌的恶性程度有关,其倾向于促进乳腺癌细胞发生肺转移和脑转移。研究人员在两个乳腺癌转移小鼠模型中敲低SRPK1,能够抑制癌细胞向肺,肝脏和脾脏等远端器官的转移,并能抑制黏着斑的重排。
 
这项研究为人们了解肿瘤细胞迁移的机制提供了重要帮助,同时表明SRPK1或许可成为限制乳腺癌转移的潜在药物靶点,具有重要意义。(生物谷Bioon.com)
 
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Tumor cell migration screen identifies SRPK1 as breast cancer metastasis determinant
 
Wies van Roosmalen1, Sylvia E. Le Dévédec1, Ofra Golani2, Marcel Smid3, Irina Pulyakhina4, Annemieke M. Timmermans3, Maxime P. Look3, Di Zi1, Chantal Pont1, Marjo de Graauw1, Suha Naffar-Abu-Amara5, Catherine Kirsanova6, Gabriella Rustici6, Peter A.C. 't Hoen4, John W.M. Martens3, John A. Foekens3, Benjamin Geiger5 and Bob van de Water1
 
Tumor cell migration is a key process for cancer cell dissemination and metastasis that is controlled by signal-mediated cytoskeletal and cell matrix adhesion remodeling. Using a phagokinetic track assay with migratory H1299 cells, we performed an siRNA screen of almost 1,500 genes encoding kinases/phosphatases and adhesome- and migration-related proteins to identify genes that affect tumor cell migration speed and persistence. Thirty candidate genes that altered cell migration were validated in live tumor cell migration assays. Eight were associated with metastasis-free survival in breast cancer patients, with integrin β3-binding protein (ITGB3BP), MAP3K8, NIMA-related kinase (NEK2), and SHC-transforming protein 1 (SHC1) being the most predictive. Examination of genes that modulate migration indicated that SRPK1, encoding the splicing factor kinase SRSF protein kinase 1, is relevant to breast cancer outcomes, as it was highly expressed in basal breast cancer. Furthermore, high SRPK1 expression correlated with poor breast cancer disease outcome and preferential metastasis to the lungs and brain. In 2 independent murine models of breast tumor metastasis, stable shRNA-based SRPK1 knockdown suppressed metastasis to distant organs, including lung, liver, and spleen, and inhibited focal adhesion reorganization. Our study provides comprehensive information on the molecular determinants of tumor cell migration and suggests that SRPK1 has potential as a drug target for limiting breast cancer metastasis.

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