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华人声音Nature:p53介导“铁死亡”抑制肿瘤进展

  1. p53

来源:生物谷 2015-03-20 15:34

近日,细胞生物学领域著名华人科学家Wei Gu在国际期刊nature在线发表了他们的最新研究进展,他们发现经典肿瘤抑制因子p53能够通过调节细胞胱氨酸代谢以及ROS应答,介导ferroptosis过程,抑制肿瘤生长,拓展了人们对p53功能的新认识。
                                                                      

Nature:p53介导“铁死亡”抑制肿瘤进展

2015年3月20日讯 /生物谷BIOON/ --近日,细胞生物学领域著名华人科学家Wei Gu在国际期刊nature在线发表了他们的最新研究进展,他们发现经典肿瘤抑制因子p53能够通过调节细胞胱氨酸代谢以及ROS应答,介导ferroptosis过程,抑制肿瘤生长,拓展了人们对p53功能的新认识。
 
p53是一种肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene),在所有恶性肿瘤中,50%以上会出现该基因的突变。p53介导的细胞周期暂停,细胞衰老和凋亡对于抑制肿瘤发展具有重要作用,同时有研究表明p53对细胞代谢活性的调节也是其发挥抗肿瘤作用的一项重要手段。
 
研究人员发现p53能够通过下调胱氨酸/谷氨酸转运蛋白中的关键组成成分SLC7A11的表达抑制细胞对胱氨酸的摄取,并增强细胞对一种非凋亡形式的细胞死亡--"铁死亡"(ferroptosis)过程的敏感性。P53 3KR是p53蛋白的一种乙酰化缺陷突变形式,其不能够诱导细胞周期暂停,衰老和凋亡过程,但完全保留了对SLC7A11表达的调控能力,并能够促使细胞在ROS诱导的应激状态下发生"铁死亡"过程。通过对突变小鼠进行分析,研究人员发现这些p53的非经典活性能够促进胚胎发育以及与MDM2缺失相关的致死。同时,研究人员还发现SLC7A11在人类肿瘤中高表达,其过表达能够抑制ROS诱导的"铁死亡"并减弱p53 3KR介导的对肿瘤生长的抑制作用。
 
这项研究表明p53能够通过调节胱氨酸代谢,ROS应答和"铁死亡"抑制肿瘤生长的新模式,进一步拓展了人们对经典抗肿瘤因子p53的新认识,具有重要意义。(生物谷Bioon.com)
 
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Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression
 
Le Jiang,Ning Kon,Tongyuan Li,Shang-Jui Wang,Tao Su,Hanina Hibshoosh,Richard Baer& Wei Gu
 
Although p53-mediated cell-cycle arrest, senescence and apoptosis serve as critical barriers to cancer development, emerging evidence suggests that the metabolic activities of p53 are also important. Here we show that p53 inhibits cystine uptake and sensitizes cells to ferroptosis, a non-apoptotic form of cell death, by repressing expression of SLC7A11, a key component of the cystine/glutamate antiporter. Notably, p533KR, an acetylation-defective mutant that fails to induce cell-cycle arrest, senescence and apoptosis, fully retains the ability to regulate SLC7A11 expression and induce ferroptosis upon reactive oxygen species (ROS)-induced stress. Analysis of mutant mice shows that these non-canonical p53 activities contribute to embryonic development and the lethality associated with loss of Mdm2. Moreover, SLC7A11 is highly expressed in human tumours, and its overexpression inhibits ROS-induced ferroptosis and abrogates p533KR-mediated tumour growth suppression in xenograft models. Our findings uncover a new mode of tumour suppression based on p53 regulation of cystine metabolism, ROS responses and ferroptosis.

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