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Immunity封面文章:代谢网络如何影响巨噬细胞极化

来源:生物谷 2015-03-20 15:08

                                                                

2015年3月20日讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自美国华盛顿大学的研究人员在著名国际免疫学期刊immunity发表封面文章,他们发现了调节巨噬细胞极化的新代谢机制,为开发调控免疫细胞代谢的药物提供了新的可能性。
 
巨噬细胞的一个关键特性就是其能够根据环境因子不同,向不同方向极化形成不同类型的巨噬细胞。巨噬细胞极化常伴随着转录和代谢水平的变化,它的激活能够显著改变一些基因的表达以及部分化合物浓度。但直到最近,人们对于巨噬细胞激活带来的变化仍只是了解一部分,仍不能全面解析。
 
为研究巨噬细胞极化,研究人员在RNA测序和对代谢物的高通量质谱检测基础上开发了一种检测代谢产物变化的非靶向分析方法。通过结合生化反应网络数据,研究人员最终发现了一系列能够揭示巨噬细胞极化相关代谢机制的化学反应。基于这些信息,科学家们确定了最可能的代谢途径,并利用同位素标记实验和药物抑制实验证明了这些途径确实对于巨噬细胞极化具有重要作用。
 
综上所述,这些发现对于开发调控免疫细胞代谢,发挥促炎或抗炎作用的药物具有重要提示,该项研究首次大规模地详细描述了巨噬细胞极化过程中的生化反应和信号通路,具有重要意义。(生物谷Bioon.com)
 
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Network Integration of Parallel Metabolic and Transcriptional Data Reveals Metabolic Modules that Regulate Macrophage Polarization
 
Abhishek K. Jha, Stanley Ching-Cheng Huang, Alexey Sergushichev, Vicky Lampropoulou, Yulia Ivanova, Ekaterina Loginicheva, Karina Chmielewski, Kelly M. Stewart, Juliet Ashall, Bart Everts5, Edward J. Pearce4, Edward M. Driggers46correspondenceemail, Maxim N. Artyomov
 
Macrophage polarization involves a coordinated metabolic and transcriptional rewiring that is only partially understood. By using an integrated high-throughput transcriptional-metabolic profiling and analysis pipeline, we characterized systemic changes during murine macrophage M1 and M2 polarization. M2 polarization was found to activate glutamine catabolism and UDP-GlcNAc-associated modules. Correspondingly, glutamine deprivation or inhibition of N-glycosylation decreased M2 polarization and production of chemokine CCL22. In M1 macrophages, we identified a metabolic break at Idh, the enzyme that converts isocitrate to alpha-ketoglutarate, providing mechanistic explanation for TCA cycle fragmentation. 13C-tracer studies suggested the presence of an active variant of the aspartate-arginosuccinate shunt that compensated for this break. Consistently, inhibition of aspartate-aminotransferase, a key enzyme of the shunt, inhibited nitric oxide and interleukin-6 production in M1 macrophages, while promoting mitochondrial respiration. This systems approach provides a highly integrated picture of the physiological modules supporting macrophage polarization, identifying potential pharmacologic control points for both macrophage phenotypes.
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