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JCI:从脑部肿瘤到记忆——BAI1的多功能用途

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来源:生物谷 2015-03-13 10:53

近日,来自美国埃默里大学的研究人员发现一个叫做BAI1的蛋白不仅能够限制脑肿瘤的生长,同时还对空间学习和记忆产生具有重要作用。同时BAI1是蛋白调控网络中一个重要成员,研究人员认为其可能与自闭症谱系障碍有关。这些结果表明或可针对BAI1开发治疗神经系统疾病的新方法。这一研究成果3月9日在线发表在著名国际期刊JCI上。
                                                               

JCI:从脑部肿瘤到记忆——BAI1的多功能用途

2015年3月13日讯 /生物谷BIOON/ --世间万事万物皆有联系,尤其是在脑里面。
 
近日,来自美国埃默里大学的研究人员发现一个叫做BAI1的蛋白不仅能够限制脑肿瘤的生长,同时还对空间学习和记忆产生具有重要作用。同时BAI1是蛋白调控网络中一个重要成员,研究人员认为其可能与自闭症谱系障碍有关。这些结果表明或可针对BAI1开发治疗神经系统疾病的新方法。这一研究成果3月9日在线发表在著名国际期刊JCI上。
 
之前研究发现BAI1能够抑制肿瘤中新生血管的生长,正常情况下,其在脑中活跃表达,而在脑肿瘤中发现BAI1常发生缺失或沉默,这表明BAI1可能作为肿瘤抑制因子发挥作用。
 
在本研究中,研究人员在BAI1缺失的小鼠中惊奇地发现,缺少BAI1的小鼠对于学习和记忆它们的空间位置方面存在障碍,由于BAI1的缺失,小鼠的神经元在应答电刺激方面发生了变化,同时在细胞信息获取方面也发生了轻微改变。但小鼠的脑在解剖学上完全正常,它们并不会比正常小鼠更易发生脑部肿瘤,同时,在血管生成方面也没有任何改变。
 
由于BAI1在下丘脑活跃表达,而下丘脑对于学习和记忆至关重要,因此研究人员决定研究一下BAI1 KO小鼠在依赖下丘脑方面的记忆表现。他们通过进行水迷宫实验发现BAI1 KO小鼠在学习和记忆隐藏的平台位置方面存在障碍,但当平台不再被隐藏时,KO小鼠在实验中表现良好,表明它们的视觉和运动功能并没有受到影响。
 
通过对神经元进一步检查发现,BAI1缺失神经元在应答电信号方面存在变化。研究人员在分子机制上探究发现BAI1能够中和MDM2的作用,影响PSD-95的蛋白降解。而PSD-95对于突触正常功能发挥具有重要影响。
 
这项研究发现了BAI1在小鼠空间位置学习和记忆方面的新功能,或对开发治疗神经系统疾病的治疗方法具有重要意义。(生物谷Bioon.com)
 
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BAI1 regulates spatial learning and synaptic plasticity in the hippocampus
 
Dan Zhu1, Chenchen Li2,3, Andrew M. Swanson3,4, Rosa M. Villalba3, Jidong Guo2,3, Zhaobin Zhang1, Shannon Matheny1, Tatsuro Murakami5,6, Jason R. Stephenson7, Sarah Daniel2,3, Masaki Fukata5,6, Randy A. Hall7, Jeffrey J. Olson1, Gretchen N. Neigh2,8, Yoland Smith3,9, Donald G. Rainnie2,3 and Erwin G. Van Meir1
 
Synaptic plasticity is the ability of synapses to modulate the strength of neuronal connections; however, the molecular factors that regulate this feature are incompletely understood. Here, we demonstrated that mice lacking brain-specific angiogenesis inhibitor 1 (BAI1) have severe deficits in hippocampus-dependent spatial learning and memory that are accompanied by enhanced long-term potentiation (LTP), impaired long-term depression (LTD), and a thinning of the postsynaptic density (PSD) at hippocampal synapses. We showed that compared with WT animals, mice lackingBai1 exhibit reduced protein levels of the canonical PSD component PSD-95 in the brain, which stems from protein destabilization. We determined that BAI1 prevents PSD-95 polyubiquitination and degradation through an interaction with murine double minute 2 (MDM2), the E3 ubiquitin ligase that regulates PSD-95 stability. Restoration of PSD-95 expression in hippocampal neurons in BAI1-deficient mice by viral gene therapy was sufficient to compensate for Bai1 loss and rescued deficits in synaptic plasticity. Together, our results reveal that interaction of BAI1 with MDM2 in the brain modulates PSD-95 levels and thereby regulates synaptic plasticity. Moreover, these results suggest that targeting this pathway has therapeutic potential for a variety of neurological disorders.

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