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Immunity:IL-22调节回肠炎感染应中IL-18的产生

来源:生物谷 2015-03-02 18:15

2015年3月2日 讯 /生物谷BIOON/ --肠道球虫感染会引起回肠炎,在此过程中宿主会产生Th1型免疫反应,典型的细胞因子包括IL-12,IFN-γ,TNF-α等。IL-18是一类参与Th1免疫反应的调节型细胞因子。之前的研究认为IL-18mRNA以及proIL-18在骨髓细胞以及上皮细胞中稳定性表达,然而其进一步切割与激活需要依赖炎症小体以及caspase的活性。另外,有报道认为IL-22参与了肠道球虫引起的回肠炎免疫反应。IL-22由IL-23刺激产生,广泛表达于肠道T helper细胞以及先天淋巴细胞(ILC)中,而IL-22受体主要表达于表皮细胞。
 
对于IL-22是如何调节肠道球虫感染过程中宿主的免疫反应,美国genetech公司的Wenjun Ouyang课题组最近在《immunity》杂志发表了他们的研究成果。
 
首先,她们通过比较野生型小鼠与IL-22-/-小鼠在抗肠道球虫免疫反应的相关特征,发现突变体小鼠回肠组织中IL-18 mRNA的表达量较野生型有明显下降,蛋白水平的检测与组织学检测也得到了相同的结果。这一结果说明IL-22调控了小鼠在肠道球虫免疫反应过程中IL-18的产生。
 
随后,作者通过体内感染实验发现,突变体小鼠Th1细胞的活化程度,IFN-γ的分泌量以及中性粒细胞的浸入量较野生型都有明显下降。这一结果说明IL-22-/-小鼠在肠道球虫感染过程中Th1免疫反应能力受到了抑制。
 
之后,作者发现体外利用IL-22刺激野生小鼠的回肠壁上皮细胞培养物能够激发IL-18 mRNA的产生与pro-IL-18的表达。然而IL-22受体缺失突变小鼠则不会受到IL-22的影响。以上结果说明IL-22能够直接激发IL-18的产生。另外,IL-22的激活名不能促进IL-18的切割与成熟。这一过程受到caspase-1以及ASC但并不受到NLRP3炎症小体的调控。
 
作者通过相似的实验发现,在没有肠道球虫的刺激时,IL-22或IL-22受体的缺失会导致IL-18稳态分泌的破坏。而这一特征只在回肠中出现。作者通过利用经典的PAMP对不同小鼠回肠表皮细胞进行刺激,结果显示,像Flaglin,LPS等物质均能够在野生型小鼠中引起pro-IL-18的表达,而在IL-22-/-小鼠中则没有这一特征。另外,作者通过遗传学手段证明IL-22引起的pro-IL-18的表达并不依赖于TLR经典通路中的关键蛋白MyD88,同时利用无菌小鼠实验证明这一过程也不依赖于肠道微生物。
 
之后,作者发现在肠道球虫感染环境下,IL-18也能够反向促进ILC分泌IL-22。另外,在柠檬酸杆菌感染中,IL-22也调控了IL-18的产生。
 
综上,这篇研究揭示了IL-22调控IL-18表达的这一事实,为宿主抗感染治疗提供了新的线索。(生物谷Bioon.com)

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PMC:
 
PMID:
 
Interleukin-22 Induces Interleukin-18 Expressionfrom Epithelial Cells during Intestinal Infection
 
Melba Munoz, Celine Eidenschenk, Naruhisa Ota, Kit Wong, Uwe Lohmann, Anja A. Kuhl, Xiaoting Wang,Paolo Manzanillo, Yun Li, Sascha Rutz, Yan Zheng, Lauri Diehl, Nobuhiko Kayagaki,Menno van Lookeren-Campagne, Oliver Liesenfeld, Markus Heimesaat, and Wenjun Ouyang
 
T helper 1 (Th1) cell-associated immunity exacerbates ileitis induced by oral Toxoplasma gondii infection. We show here that attenuated ileitis observed in interleukin-22 (IL-22)-deficient mice was associated with reduced production of Th1-cell-promoting IL-18. IL-22 not only augmented the expression of Il18 mRNA and inactive precursor protein (proIL-18) in intestinal epithelial cells after T. gondii or Citrobacter rodentium infection, but also maintained the homeostatic amount of proIL-18 in the ileum. IL-22, however, did not induce the processing to active IL-18, suggesting a two-step regulation of IL-18 in these cells. Although IL-18 exerted pathogenic functions during ileitis triggered by T. gondii, it was required for host defense against C. rodentium. Conversely, IL-18 was required for the expression of IL-22 in innate lymphoid cells (ILCs) uponT. gondii infection. Our results define IL-18 as an IL-22 target gene in epithelial cells and describe a complex mutual regulation of both cytokines during intestinal infection.
 
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