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PNAS:anti-GCGR抗体有望治疗I型糖尿病

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  4. 胰岛素

来源:生物谷 2015-02-19 13:02

美国研究人员发现在I型糖尿病(T1D)患病动物中,血糖过高会导致胰高血糖素分泌增加,进一步升高血糖,导致疾病恶化,他们利用抗体中和GCGR,能够有效恢复血糖和糖化血红蛋白HbA1c水平。
                                                                          
2015年2月19日讯  /生物谷BIOON/  --近日,来自美国西南医学中心的研究人员在国际期刊PNAS在线发表一项最新研究成果,他们发现在I型糖尿病(T1D)患病动物中,血糖过高会导致胰高血糖素分泌增加,进一步升高血糖,导致疾病恶化,他们利用抗体中和GCGR,能够有效恢复血糖和糖化血红蛋白HbA1c水平。
 
研究人员指出,皮下注射胰岛素能够维持I型糖尿病患者的生命,但不能阻止血糖过高和血糖过低的摇摆变化,也不能将血红蛋白A1c降到正常水平。在单独进行胰岛素治疗的小鼠中,重复出现的短暂性血糖升高会造成长期损伤。因此,使用胰岛素治疗的单一疗法并不能维持T1D病人的正常血糖水平,也不能阻止血液中糖基化产物升高带来的长期损伤。
 
研究人员发现在没有急性胰岛素刺激情况下,血糖过高能够通过刺激胰高血糖素增加进一步增强自身血糖水平。在lnR1-G9α细胞中,当血糖浓度从5mM提高到25mM,胰高血糖素分泌增加2到5倍,而在胰岛素缺陷的T1D大鼠的灌流胰腺中,胰高血糖素升高了18倍。在进行胰岛素治疗的T1D小鼠中,胰高血糖素产生引起肝脏合成更多葡萄糖,造成血糖短暂性升高。利用anti-GCGR的抗体治疗T1D胰岛素缺陷小鼠,能够将小鼠血糖维持在100mg/dL以下,HbA1c水平低于4%。抑制胰高血糖素作用,结合低剂量胰岛素可以更有效地治疗I型糖尿病。
 
总的来说,研究人员发现在T1D患病动物中,血糖升高会刺激胰高血糖素分泌,上调磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的表达,进一步刺激血糖升高,利用anti-GCGR抗体中和GCGR能够有效恢复正常血糖水平和HbA1c水平。这项研究为治疗I型糖尿病提供了一个新的治疗策略。(生物谷Bioon.com)
 
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Glucagon receptor antibody completely suppresses type 1 diabetes phenotype without insulin by disrupting a novel diabetogenic pathway
 
May-Yun Wang, Hai Yan , Zhiqing Shi, Matthew R. Evans, Xinxin Yu, Young Lee, Shiuhwei Chen,Annie Williams, Jacques Philippe, Michael G. Roth, and Roger H. Unger
 
Insulin monotherapy can neither maintain normoglycemia in type 1 diabetes (T1D) nor prevent the long-term damage indicated by elevated glycation products in blood, such as glycated hemoglobin (HbA1c). Here we find that hyperglycemia, when unaccompanied by an acute increase in insulin, enhances itself by paradoxically stimulating hyperglucagonemia. Raising glucose from 5 to 25 mM without insulin enhanced glucagon secretion two- to fivefold in InR1-G9 α cells and ?18-fold in perfused pancreata from insulin-deficient rats with T1D. Mice with T1D receiving insulin treatment paradoxically exhibited threefold higher plasma glucagon during hyperglycemic surges than during normoglycemic intervals. Blockade of glucagon action with mAb Ac, a glucagon receptor (GCGR) antagonizing antibody, maintained glucose below 100 mg/dL and HbA1c levels below 4% in insulin-deficient mice with T1D. In rodents with T1D, hyperglycemia stimulates glucagon secretion, up-regulating phosphoenolpyruvate carboxykinase and enhancing hyperglycemia. GCGR antagonism in mice with T1D normalizes glucose and HbA1c, even without insulin.
 

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