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Cell:取“雄”之长,补“癌”之短——肿瘤存活新机制

来源:生物谷 2015-02-15 12:02

2015年2月15日讯  /生物谷BIOON/  --近日,著名国际期刊Cell发表了美国科学家一项最新研究进展,他们发现肿瘤细胞能够劫持利用雄性生殖细胞特异性表达的泛素连接酶MAGE-A3/6促进AMPK降解,进而维持肿瘤细胞存活。这项研究成果说明肿瘤细胞能够通过劫持组织特异性机制为己所用,对肿瘤发生发展和存活具有重要意义。

研究人员指出,AMPK是细胞能量水平的一个主要感受器和调控因子。在代谢应激情况下,AMPK能够抑制合成代谢促进分解代谢过程以重新获得能量平衡。肿瘤细胞偶尔会对一个上游调控激酶进行突变抑制具有生长限制作用的AMPK。

在该篇文章中,研究人员发现一种在肿瘤细胞中通过泛素连接酶MAGE-A3/6-TRIM28促进AMPK泛素化降解抑制其生长限制功能的普遍性机制。MAGE-A3和MAGE-A6是具有高度相似性的蛋白,正常表达在雄性生殖细胞,同时发现在许多人类癌症中也会出现重新激活,MAGE-A3/6对于肿瘤细胞的存活是非常必要的,足以驱动非肿瘤细胞出现肿瘤细胞特性。通过对MAGE-A3/6-TRIM28的靶向基因进行筛选,研究人员发现其能够对AMPKα1进行泛素化并促进其降解,最终抑制细胞自噬,激活mTOR信号通路并促进细胞对AMPK激动剂的敏感性。这些发现表明生殖细胞特异性机制能够被癌症细胞所劫持利用,抑制AMPK促进肿瘤细胞存活。

综上所述,该文章发现肿瘤细胞能够利用雄性生殖细胞特异性表达的MAGE-A3/6促进AMPK泛素化降解维持肿瘤存活。这项研究说明肿瘤细胞能够取"雄"之长,补己之短,对研究肿瘤存活机制具有重要意义。(生物谷Bioon.com)

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Degradation of AMPK by a Cancer-Specific Ubiquitin Ligase
 
Carlos T. Pineda1, 4, Saumya Ramanathan1, 4, Klementina Fon Tacer1, Jenny L. Weon1, Malia B. Potts2,Yi-Hung Ou2, Michael A. White2, Patrick Ryan Potts
 
AMP-activated protein kinase (AMPK) is a master sensor and regulator of cellular energy status. Upon metabolic stress, AMPK suppresses anabolic and promotes catabolic processes to regain energy homeostasis. Cancer cells can occasionally suppress the growth-restrictive AMPK pathway by mutation of an upstream regulatory kinase. Here, we describe a widespread mechanism to suppress AMPK through its ubiquitination and degradation by the cancer-specific MAGE-A3/6-TRIM28 ubiquitin ligase. MAGE-A3 and MAGE-A6 are highly similar proteins normally expressed only in the male germline but frequently re-activated in human cancers. MAGE-A3/6 are necessary for cancer cell viability and are sufficient to drive tumorigenic properties of non-cancerous cells. Screening for targets of MAGE-A3/6-TRIM28 revealed that it ubiquitinates and degrades AMPKα1. This leads to inhibition of autophagy, activation of mTOR signaling, and hypersensitization to AMPK agonists, such as metformin. These findings elucidate a germline mechanism commonly hijacked in cancer to suppress AMPK.
 
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