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PNAS:内皮他丁——治疗前列腺癌的AR抑制剂

来源:生物谷 2015-02-09 13:16

                                                          
2015年2月9日讯  /生物谷BIOON/  --近日,来自美国的科学家在著名国际期刊PNAS发表一项最新研究成果,他们发现血管生成抑制剂内皮他丁(Endostatin)除了对血管生成具有抑制作用,还能够抑制前列腺癌细胞中雄激素受体(AR)的转录活性。这一研究成果为进一步探讨内皮他丁的抗肿瘤作用具有重要意义。
 
目前,尽管针对AR治疗去势抵抗性前列腺癌的治疗方法已经得到一定发展,但治疗效果仍不理想,促使研究人员开发新一代化疗药物,最小化获得性抵抗作用,最大化抗肿瘤效果。前列腺癌细胞对靶向AR的治疗方法产生获得性抵抗限制了针对去势抵抗性前列腺癌的治疗策略的发展。研究人员发现内皮他丁通过有效的细胞运输直接作用于AR,减少核内AR水平,下调AR靶基因表达,能够对前列腺癌细胞产生重要影响。在功能分析之后,通过构建结构模型进一步揭示了内皮他丁富含苯丙氨酸的α1螺旋结构能够通过占据AR转录活性面阻止具有激活作用的共转录因子结合,拮抗AR转录活性。
 
综上所述,该文章发现内皮他丁能够作为AR内源性抑制剂通过蛋白与蛋白相互作用,造成AR受体功能损伤。这些发现表明内皮他丁的抗肿瘤作用不限于对血管生成的抑制作用,还能够抑制AR介导的去势抵抗性前列腺癌进程。(生物谷Bioon.com)
 
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Endostatin: A novel inhibitor of androgen receptor function in prostate cancer
 
Joo Hyoung Leea, Tatyana Isayevaa, Matthew R. Larsonb, Anandi Sawanta, Ha-Ram Chaa,Diptiman Chandaa, Igor N. Chesnokovc, and Selvarangan Ponnazhagana,1
 
Acquired resistance to androgen receptor (AR)-targeted therapies compels the development of novel treatment strategies for castration-resistant prostate cancer (CRPC). Here, we report a profound effect of endostatin on prostate cancer cells by efficient intracellular trafficking, direct interaction with AR, reduction of nuclear AR level, and down-regulation of AR-target gene transcription. Structural modeling followed by functional analyses further revealed that phenylalanine-rich α1-helix in endostatin-which shares structural similarity with noncanonical nuclear receptor box in AR-antagonizes AR transcriptional activity by occupying the activation function (AF)-2 binding interface for coactivators and N-terminal AR AF-1. Together, our data suggest that endostatin can be recognized as an endogenous AR inhibitor that impairs receptor function through protein-protein interaction. These findings provide new insights into endostatin whose antitumor effect is not limited to inhibiting angiogenesis, but can be translated to suppressing AR-mediated disease progression in CRPC.
 

 

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