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cAMP调节DC对T细胞分化方向的控制

来源:生物谷 2015-02-05 09:59

 2015年2月5日 讯 /生物谷BIOON/ --抗原呈递细胞(APC)是介导后天免疫反应的信使。在接受外界刺激之后(如PAMP,DAMP),APC将快速激活,提高表面共刺激因子CD80/CD86的表达,并释放一系列细胞因子促进T细胞的活化。活化后的CD4+T细胞主要分化为两类:大量表达IL-12与IFN-gamma的Th1以及大量表达IL-4的Th2。

 
细胞表面广泛分布G蛋白偶联受体,例如各类趋化因子受体,当受到刺激后,GPCR与下游的G蛋白结合,激活胞内的腺苷酸环化酶(cAMPase),生成cAMP。cAMP是重要的细胞内第二信使,可以介导许多转录因子的激活与下游基因的表达。最近美国UCSD的Eyal Raz研究组对cAMP在树突状细胞(一类APC)活化过程中的作用做了相关研究。
 
首先,作者构建了DC特异性小G蛋白Gas缺失突变体小鼠(GnasΔCD11c)。通过体外的刺激,发现突变体小鼠DC的cAMP含量较野生型小鼠DC下降明显;同时,突变体内DC较其它类型的细胞也有明显下降。通过注射鸡卵清蛋白,作者发现缺失突变体小鼠更容易引起炎症反应。而且随着年龄增长,突变体小鼠会自发的(即没有外界刺激)产生"TH2"型的免疫反应。
 
通过体外共培养实验,作者发现突变体小鼠的骨髓DC更容易诱导天然T细胞向Th2方向分化: GATA-3的表达量也明显上升,IL-4的分泌量明显增多。
 
为了研究cAMP是如何调节Th2免疫反应的,作者使用了几种不同的cAMP的类似物对突变体小鼠DC进行处理。结果显示:在受到PKA特异性的刺激因子N6的刺激后,DC的促Th2免疫反应的能力即得到了解除。说明cAMP是通过PKA抑制DC对Th2的促进的。
 
最后,作者通过体内实验也证明了DC内部cAMP的缺失引起了Th2免疫反应。
 
综上,作者利用一系列的体内外实验证明了cAMP对DC调节T细胞分化方向的作用。(生物谷Bioon.com)
 

本文系生物谷原创编译整理。欢迎转载!转载请注明来源并附原文链接。谢谢!

 
 
 
PMC:
 
PMID:
 
Cyclic AMP concentrations in dendritic cells induce and regulate Th2 immunity and allergic asthma
 
Jihyung Lee, Tae Hoon Kim, Fiona Murray, Xiangli Li, Sara S. Choi, David H. Broide, Maripat Corr, Jongdae Lee, Nicholas J. G. Webster, Paul A. Insel, and Eyal Raz
 
Abstract
 
The inductive role of dendritic cells (DC) in Th2 differentiation has not been fully defined. We addressed this gap in knowledge by focusing on signaling events mediated by the heterotrimeric GTP binding proteins Gαs, and Gαi, which respectively stimulate and inhibit the activation of adenylyl cyclases and the synthesis of cAMP. We show here that deletion of Gnas, the gene that encodes Gαs in mouse CD11c+ cells (GnasΔCD11c mice), and the accompanying decrease in cAMP provoke Th2 polarization and yields a prominent allergic phenotype, whereas increases in cAMP inhibit these responses. The effects of cAMP on DC can be demonstrated in vitro and in vivo and are mediated via PKA. Certain gene products made by GnasΔCD11c DC affect the Th2 bias. These findings imply that G protein-coupled receptors, the physiological regulators of Gαs and Gαi activation and cAMP formation, act via PKA to regulate Th bias in DC and in turn, Th2-mediated immunopathologies.
 
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