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cell reports:CD8+T细胞受肠道微生物影响向CD4+分化

来源:生物谷 2015-02-05 09:57

 
2015年2月5日 讯 /生物谷BIOON/ --T细胞的发育与成熟在胸腺中完成。在这里它们会受到"阳性选择(positive selection)"以及"阴性选择(negative selection)",从而发育形成特异性识别外源物质的成熟T细胞。同时,CD4与CD8的分化也在这里完成。一类表达CD8表面分子的T细胞将来发育为细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell),负责下游的病原体杀伤作用。另一类表达CD4表面分子的T细胞将来发育为辅助性T细胞(helper T cell),负责信号传递的作用。一般认为,在成熟后离开胸腺时,CD8与CD4的标记已经固定,对于任意一个克隆来说都是不能更改的。然而,最近,迈阿密米勒大学医学院Zhibin Chen研究组在《cell report》发表了一篇文章,发现了在肠道特异性的环境中,会出现成熟的CD8阳性T细胞向CD4方向分化,而且这一分化对于调节免疫耐受具有积极的作用。
 
作者立足于这样一个问题:大肠表面富集了大量微生物,因而宿主对这些微生物进化出了相应的免疫耐受机制。然而由于微生物之间的差异十分有限,作者认为这种类型的免疫耐受一定要被控制在一定范围之内。因此,作者猜想是否在肠道复杂多变的环境中,T细胞的分工不再是"刚性"的策略,而是可以随环境变化而不断调整的"柔性"策略。
 
首先,作者繁育了整个后天免疫系统中只含有只能识别一类特定抗原的CD8+ T细胞的小鼠(A小鼠)。通过解剖成年的A小鼠,并取各组织淋巴结进行细胞特性分析(流式)。结果显示,虽然遗传上小鼠只含有CD8+ T细胞,但在大肠淋巴结中仍然看到了相当一部分的CD4+T细胞,有趣的是,这部分细胞与原有的CD8+T细胞识别相同的抗原。说明这部分"意外"出现的CD4+T细胞是从CD8+细胞分化过来的。之后,作者通过杂交的方法将A小鼠与缺失MHC-II的B小鼠进行杂交,得到了A&B小鼠。进行相同的检测后发现:A&B小鼠大肠淋巴结中CD4+T细胞不再出现了。说明这一现象依赖于细胞表面的MHC-II。另一方面,虽然作者发现从CD8向CD4的转变的事实,但是CD4却不能够向CD8转变。
 
之后,作者通过手术的方式将A小鼠的肠系膜淋巴结(MLN)摘除,结果显示:摘除后虽然与对照组相比大肠淋巴结内CD4+T细胞总量与比例没有收到影响,但其中Treg的比例发生了明显的下降。之后,通过遗传学手段作者也证实了CD8+T细胞在与胸腺外部的MHC-II相互作用能够促进其向CD4+T细胞的分化。胸腺则在此过程中没有作用。
 
作者还发现了肠道微生物对于CD8向CD4的转变有非常重要的作用,但缺失肠道微生物之后并能阻止这一转变。说明启动这一过程的因素并不是肠道微生物。另外,由于之前报道认为TGF-beta在调节T细胞分化中具有重要的作用,作者检测了TGF-beta是否影响了这一转变,结果显示:TGF-beta信号通路的阻断并不能抑制分化的进程,否定了这一猜想。
 
最后作者证明这一现象在生理条件下(T细胞健全)也一样存在,并且证明通过这一过程产生的特异性识别MHC-I的Treg对于调节免疫耐受具有积极的作用。(生物谷Bioon.com)
 

本文系生物谷原创编译整理。欢迎转载!转载请注明来源并附原文链接。谢谢!

 

 
 
PMC:
 
PMID:
 
Cross-Differentiation from the CD8 Lineage to CD4 T Cells in the Gut-Associated Microenvironment with a Nonessential Role of Microbiota
 
Jen Bon Lui, Priyadharshini Devarajan, Sarah A. Teplicki, Zhibin Chen
 
Summary
 
CD4 and CD8 T cell lineages differentiate through respective thymic selection processes. Here, we report cross-differentiation from the CD8 lineage to CD4 T cells, but not vice versa, predominantly in the large-intestine-associated microenvironment. It occurred in the absence or distal presence of cognate antigens. This pathway produced MHC-class-I-restricted CD4+Foxp3+ Treg (CI-Treg) cells. Blocking T cell-intrinsic TGFβ signaling diminished CI-Treg populations in lamina propria, but it did not preclude the CD8-to-CD4 conversion. Microbiota were not required for the cross-differentiation, but the presence of microbiota led to expansion of the converted CD4 T cell population in the large intestine. CI-Treg cells did not promote tolerance to microbiota per se, but they regulated systemic homeostasis of T lymphocytes and protected the large intestine from inflammatory damage. Overall, the clonal conversion from the CD8 lineage to CD4 T cell subsets occurred regardless of "self" or "nonself." This lineage plasticity may promote "selfless" tolerance for immune balance.
 
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