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Nature:DNA聚合酶θ抑制同源重组,促进肿瘤发生

来源:生物谷 2015-02-03 09:43

                                                                        

2015年2月5日讯 /生物谷BIOON/ --近日,著名国际期刊nature在线刊登了来自美国纽约大学医学院Agnel Sfeir研究小组的一项最新研究成果,他们通过研究发现非同源末端连接过程能够利用聚合酶θ促进肿瘤细胞中的端粒发生染色体末端融合。这项研究对治疗携带同源重组修复突变基因的肿瘤具有重要意义。
 
研究人员指出,细胞的非同源末端连接(NHEJ)机制能够促进部分基因组重排,但同时也可能导致细胞性状发生转化。这种容错修复途径会在端粒发生脱保护,有害染色体末端融合的情况下被触发。通过下一代测序技术,研究人员发现通过NHEJ修复途径会产生非TTAGGG核苷酸插入到功能紊乱的端粒融合断点位置。通过对负责核苷酸随机插入的聚合酶活性进行研究,研究人员发现聚合酶θ是NHEJ途径中一个非常重要的因子。抑制编码聚合酶θ的基因polq会抑制NHEJ在功能紊乱的端粒处的修复过程,并且阻断非端粒位点的染色体易位。除此之外,在缺失polq的小鼠中,同源重组修复率增加。最后,研究人员通过实验证实删除polθ能够降低BRCA基因缺失的肿瘤细胞的存活。
 
综上所述,该文章发现聚合酶θ在非同源末端连接途径中发挥重要作用,它能够促进染色体通过端粒断点融合导致细胞性状改变。这一研究结果表明抑制具有诱变作用的聚合酶可能成为治疗携带同源重组修复突变基因的肿瘤的一种有效途径。(生物谷Bioon.com)
 
本文系生物谷原创编译整理,欢迎转载!转载请注明来源并附原文链接。谢谢!
 
 
 
Mammalian polymerase θ promotes alternative NHEJ and suppresses recombination
 
Pedro A. Mateos-Gomez, Fade Gong, Nidhi Nair, Kyle M. Miller, Eros Lazzerini-Denchi &Agnel Sfeir
 
The alternative non-homologous end-joining (NHEJ) machinery facilitates several genomic rearrangements, some of which can lead to cellular transformation. This error-prone repair pathway is triggered upon telomere de-protection to promote the formation of deleterious chromosome end-to-end fusions1, 2, 3. Using next-generation sequencing technology, here we show that repair by alternative NHEJ yields non-TTAGGG nucleotide insertions at fusion breakpoints of dysfunctional telomeres. Investigating the enzymatic activity responsible for the random insertions enabled us to identify polymerase theta (Polθ; encoded by Polq in mice) as a crucial alternative NHEJ factor in mammalian cells. Polq inhibition suppresses alternative NHEJ at dysfunctional telomeres, and hinders chromosomal translocations at non-telomeric loci. In addition, we found that loss of Polq in mice results in increased rates of homology-directed repair, evident by recombination of dysfunctional telomeres and accumulation of RAD51 at double-stranded breaks. Lastly, we show that depletion of Polθ has a synergistic effect on cell survival in the absence of BRCA genes, suggesting that the inhibition of this mutagenic polymerase represents a valid therapeutic avenue for tumours carrying mutations in homology-directed repair genes.
 
 
 
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