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Nature:杀伤性T细胞广谱免疫反应可有效清除潜在的HIV

来源:生物谷 2015-01-09 11:21

2015年1月9日 讯 /生物谷BIOON/ --目前治疗HIV/AIDS的主要屏障就是在慢性感染患者机体细胞中存在隐藏的HIV,近日,一项发表于国际杂志Nature上的研究论文中,来自耶鲁大学等处的研究人员开发出了一种可有效清除残留病毒的新型策略。

尽管目前可以用抗逆转录病毒疗法来治疗HIV的感染,但是在患者机体中仍然存在大量潜伏的HIV,文章中研究者就提出疑问,是否杀伤T细胞可以被刺激用来有效靶向作用并杀灭包含休眠病毒的免疫细胞,相关研究结果对于设计并开发新型治疗性疫苗来治疗HIV患者具有非常重要的意义。

这项研究中,研究者首先对两组共25名HIV患者的病毒DNA进行研究,其中10名患者为在感染三个月内进行抗病毒疗法,另外15名患者为在接受治疗前已经处于慢性感染的状态;研究者发现,慢性感染个体机体中的HIV病毒库可以被“逃逸突变”所控制,或者说是突变促使HIV来躲避杀伤性T细胞的作用。

Robert Siliciano博士说道,下一个问题就是如何在逃逸突变存在的情况下,促进杀伤性T细胞识别并且杀灭受HIV感染的细胞,我们将从病人机体中分离的杀伤性T细胞同HIV蛋白进行混合,随后在体外观察反应,结果显示,在病毒蛋白的刺激下,杀伤性T细胞可以提供一种广泛有效的免疫反应,来靶向作用HIV蛋白质的未突变部分,而来自所有感染者机体中的残留HIV也可以通过激活杀伤性T细胞来被清除。

下一步研究者将在培养皿中检测上述作用,同时研究人员也利用携带HIV病人免疫系统的人化小鼠进行了一项小规模的临床前实验,结果显示,在疫苗组中,靶向作用未突变HIV表面蛋白的杀伤性T细胞可以有效控制病毒感染,而在某些小鼠机体中,杀伤性T细胞可以清除循环中的病毒,在安慰剂组中,HIV可以在小鼠机体中快速繁殖。

最后研究者说道,本文研究显示,对未发生突变的HIV进行直接的杀伤性T细胞作用或许是未来开发清除HIV靶向疫苗的方向。(生物谷Bioon.com)

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Broad CTL response is required to clear latent HIV-1 due to dominance of escape mutations

Kai Deng, Mihaela Pertea, Anthony Rongvaux, Leyao Wang, Christine M. Durand, Gabriel Ghiaur, Jun Lai, Holly L. McHugh, Haiping Hao, Hao Zhang, Joseph B. Margolick, Cagan Gurer, Andrew J. Murphy, David M. Valenzuela, George D. Yancopoulos, Steven G. Deeks, Till Strowig, Priti Kumar, Janet D. Siliciano, Steven L. Salzberg, Richard A. Flavell, Liang Shan & Robert F. Siliciano

Despite antiretroviral therapy (ART), human immunodeficiency virus (HIV)-1 persists in a stable latent reservoir1, 2, primarily in resting memory CD4+ T cells3, 4. This reservoir presents a major barrier to the cure of HIV-1 infection. To purge the reservoir, pharmacological reactivation of latent HIV-1 has been proposed5 and tested both in vitro and in vivo6, 7, 8. A key remaining question is whether virus-specific immune mechanisms, including cytotoxic T lymphocytes (CTLs), can clear infected cells in ART-treated patients after latency is reversed. Here we show that there is a striking all or none pattern for CTL escape mutations in HIV-1 Gag epitopes. Unless ART is started early, the vast majority (>98%) of latent viruses carry CTL escape mutations that render infected cells insensitive to CTLs directed at common epitopes. To solve this problem, we identified CTLs that could recognize epitopes from latent HIV-1 that were unmutated in every chronically infected patient tested. Upon stimulation, these CTLs eliminated target cells infected with autologous virus derived from the latent reservoir, both in vitro and in patient-derived humanized mice. The predominance of CTL-resistant viruses in the latent reservoir poses a major challenge to viral eradication. Our results demonstrate that chronically infected patients retain a broad-spectrum viral-specific CTL response and that appropriate boosting of this response may be required for the elimination of the latent reservoir.

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