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NEJM:免疫系统如何识别癌症

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  5. 癌症标记

来源:生物谷 2014-11-26 15:22

--近日,一项发表于国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中,来自英国癌症研究中心的研究人员在癌细胞表面鉴别出了一种新型分子,其可以使得机体免疫系统对癌细胞进行识别并且破坏,该研究或为开发新一代有效的免疫疗法来治疗癌症患者提供一定的思路。

2014年11月26日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项发表于国际杂志New England Journal of Medicine上的研究报告中,来自英国癌症研究中心的研究人员在癌细胞表面鉴别出了一种新型分子,其可以使得机体免疫系统对癌细胞进行识别并且破坏,该研究或为开发新一代有效的免疫疗法来治疗癌症患者提供一定的思路。

研究者Sergio Quezada博士表示,我们对当前免疫疗法有反应的癌细胞进行了研究,在癌细胞表面寻找特殊的癌症标记,最终我们发现了一种分子序列,其或许可以帮助我们开发新一代治疗癌症的疗法。文章中研究者对64位利用易普利姆玛(Ipilimumab)进行治疗的黑色素瘤患者进行研究,分析患者机体的癌症DNA信息,这些患者中有一半都对药物易普利姆玛有反应,易普利姆玛可以通过开启机体免疫系统来攻击癌细胞进而发挥作用,但是仅能很少一部分病人能够有效治疗。

在分析了患者癌细胞的DNA后,研究人员利用一种复杂的软件找到了癌细胞中的基因突变,其或可帮助预测患者是否对药物产生反应,随后研究者在部分病人机体中发现了一系列遗传突变,这些病人可以促使癌细胞产生名为抗原肽的较短的蛋白分子序列,抗原肽可使癌细胞对免疫反应可见。

癌细胞中的特殊基因突变或可使得抗原可以模拟细菌和病毒产生的小部分蛋白,从而就可以帮助解释为何诱发机体免疫系统可以有效杀灭癌细胞。这项研究中研究人员首次提出了机体免疫系统可以清楚“看见”癌细胞的,截至目前为止其已经成为研究领域中的热门话题了。最后研究者Timothy Chan表示,本文研究或为我们开发可靠的诊断技术来通过预测患者是否对免疫系统产生反应来帮助指导临床医生的疗法决策。(生物谷Bioon.com)

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Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma

Alexandra Snyder, M.D., Vladimir Makarov, M.D., Taha Merghoub, Ph.D., Jianda Yuan, M.D., Ph.D., Jesse M. Zaretsky, B.S., Alexis Desrichard, Ph.D., Logan A. Walsh, Ph.D., Michael A. Postow, M.D., Phillip Wong, Ph.D., Teresa S. Ho, B.S., Travis J. Hollmann, M.D., Ph.D., Cameron Bruggeman, M.A., Kasthuri Kannan, Ph.D., Yanyun Li, M.D., Ph.D., Ceyhan Elipenahli, B.S., Cailian Liu, M.D., Christopher T. Harbison, Ph.D., Lisu Wang, M.D., Antoni Ribas, M.D., Ph.D., Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D., and Timothy A. Chan, M.D., Ph.D.

BACKGROUND Immune checkpoint inhibitors are effective cancer treatments, but molecular determinants of clinical benefit are unknown. Ipilimumab and tremelimumab are antibodies against cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4). Anti–CTLA-4 treatment prolongs overall survival in patients with melanoma. CTLA-4 blockade activates T cells and enables them to destroy tumor cells. METHODS We obtained tumor tissue from patients with melanoma who were treated with ipilimumab or tremelimumab. Whole-exome sequencing was performed on tumors and matched blood samples. Somatic mutations and candidate neoantigens generated from these mutations were characterized. Neoantigen peptides were tested for the ability to activate lymphocytes from ipilimumab-treated patients. RESULTS Malignant melanoma exomes from 64 patients treated with CTLA-4 blockade were characterized with the use of massively parallel sequencing. A discovery set consisted of 11 patients who derived a long-term clinical benefit and 14 patients who derived a minimal benefit or no benefit. Mutational load was associated with the degree of clinical benefit (P=0.01) but alone was not sufficient to predict benefit. Using genomewide somatic neoepitope analysis and patient-specific HLA typing, we identified candidate tumor neoantigens for each patient. We elucidated a neoantigen landscape that is specifically present in tumors with a strong response to CTLA-4 blockade. We validated this signature in a second set of 39 patients with melanoma who were treated with anti––CTLA-4 antibodies. Predicted neoantigens activated T cells from the patients treated with ipilimumab. CONCLUSIONS These findings define a genetic basis for benefit from CTLA-4 blockade in melanoma and provide a rationale for examining exomes of patients for whom anti–CTLA-4 agents are being considered.

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