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Mol Cell:科学家构建细胞死亡调节蛋白3D模型

来源:生物谷 2014-11-24 16:32

2014年11月24日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Molecular Cell上的一篇研究论文中,来自图宾根大学等处的研究人员通过研究揭示了一种名为Bax的细胞死亡调节蛋白的新型3D模型;当Bax处于激活状态时,其可以在线粒体膜上形成孔状结构,从而引发Bax蛋白从膜间隙释放到细胞质中,进而诱发一系列的细胞死亡程序,该过程在癌细胞中常常处于受损状态。

文章中,研究人员利用双电子共振光谱的技术揭示了存在于线粒体膜中的活性Bax蛋白,其可以二聚体夹子样结构形式存在,在孔状结构形成过程中扮演重要角色。此前有研究者揭示了Bax蛋白被截断的核心结构域的晶体结构,但该蛋白全部长度的结构至今尚未被阐明。如今研究人员揭示的该蛋白质的3D模型可以帮助解释Bax蛋白的功能,或将帮助开发新型的抗癌药物。

活性的Bax蛋白在膜中会以二聚体组装的形式出现,两个蛋白的核心结构域可以沿着螺旋线2-5建立稳定的相互作用;相比较而言Bax蛋白的6-9螺旋结构可以再组织,其并不在核心结构域中,而在膜中已经形成了一种动态的构象变化;最明显的构象变化就是在每一个单体蛋白螺旋线5-6处的发夹结构形成开始组装成为夹子样的二聚体结构,这种新型的构象变化被认为是夹膜双分子层形成环形孔的关键。

该项研究中,研究者强调了Bax蛋白从水性失活状态向膜结合活性状态的转变过程,如果研究人员可以揭示Bax蛋白在膜中变形及形成孔状结构的机制,那么他们有朝一日就可以理解细胞死亡的原因,从而为开发新型抗癌药物来促进癌细胞死亡,治疗癌症等相关疾病提供一定的帮助和思路。(生物谷Bioon.com)

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Structural Model of Active Bax at the Membrane

Stephanie Bleicken, Gunnar Jeschke, Carolin Stegmueller, Raquel Salvador-Gallego, Ana J. García-Sáez, Enrica Bordignon

Bax plays a central role in the mitochondrial pathway of apoptosis. Upon activation, cytosolic Bax monomers oligomerize on the surface of mitochondria and change conformation concertedly to punch holes into the outer membrane. The subsequent release of cytochrome c initiates cell death. However, the structure of membrane-inserted Bax and its mechanism of action remain largely unknown. Here, we propose a 3D model of active Bax at the membrane based on double electron-electron resonance (DEER) spectroscopy in liposomes and isolated mitochondria. We show that active Bax is organized at the membrane as assemblies of dimers. In addition to a stable dimerization domain, each monomer contains a more flexible piercing domain involved in interdimer interactions and pore formation. The most important structural change during Bax activation is the opening of the hairpin formed by helices 5 and 6, which adopts a clamp-like conformation central to the mechanism of mitochondrial permeabilization.

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