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PLoS Genet:为什么有些人对HIV-1免疫?

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来源:生物谷 2014-11-24 11:41

医生们早就感到迷惑,为何HIV-1快速恶化某些人,而在另一些人中病毒想要站稳脚跟却很困难。现在,研究HIV-1和它感染的细胞的遗传变异,在PLOS Genetics,美国明尼苏达大学的研究人员对细胞的研究,已发现HIV-1的盔甲

2014年11月24日讯 /生物谷BIOON/ --医生们早就感到迷惑,为何HIV-1会快速恶化某些患者的病情,而在另一些人中病毒“想要站稳脚跟”却很困难。

现在通过研究HIV-1和感染细胞的遗传变异,美国明尼苏达大学研究人员已发现HIV-1的盔甲缝隙,至少部分地解释令人费解,并有可能帮助开发新的治疗方法。相关研究发表在PLOS Genetics杂志上。

HIV-1侵入T淋巴细胞,劫持此类细胞,制造出更多的HIV,然后破坏宿主细胞,导致感染者更容易受到其他致命疾病。但是,T淋巴细胞不是活靶子。他们的反病毒防御机制是一类APOBEC3s蛋白质,具有阻断HIV-1复制能力的能力。然而,HIV-1有一个叫做Vif的蛋白,抗击T细胞的防御机制,摧毁T淋巴细胞自身的APOBEC3。

研究人员发现HIV-1感染会提高一种APOBEC3蛋白即APOBEC3H的生成,提示APOBEC3H在HIV抵抗T细胞防御机制中是一个关键成员。

然后研究发现,不同人源的APOBEC3H有不同的优势/效能,某些APOBEC3H蛋白质稳定表达,某些APOBEC3H蛋白有内在不稳定性。研究人员发现,稳定表达的APOBEC3H能够成功地限制HIV-1的复制能力。

这项工作表明,该病毒与宿主之间的竞争仍在进行中,主要研究者Refsland说:这种病毒还没有完全完善其在人体内复制的能力。了解VIF和APOBEC3之间多方面相互作用之后,Harris说:下一步是要弄清楚如何阻止Vif蛋白破坏APOBEC3酶。(生物谷Bioon.com)

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Natural Polymorphisms in Human APOBEC3H and HIV-1 Vif Combine in Primary T Lymphocytes to Affect Viral G-to-A Mutation Levels and Infectivity

Eric W. Refsland,et al.

The Vif protein of HIV-1 allows virus replication by degrading several members of the host-encoded APOBEC3 family of DNA cytosine deaminases. Polymorphisms in both host APOBEC3 genes and the viral vif gene have the potential to impact the extent of virus replication among individuals. The most genetically diverse of the seven human APOBEC3 genes is APOBEC3H with seven known haplotypes. Overexpression studies have shown that a subset of these variants express stable and active proteins, whereas the others encode proteins with a short half-life and little, if any, antiviral activity. We demonstrate that these stable/unstable phenotypes are an intrinsic property of endogenous APOBEC3H proteins in primary CD4+ T lymphocytes and confer differential resistance to HIV-1 infection in a manner that depends on natural variation in the Vif protein of the infecting virus. HIV-1 with a Vif protein hypo-functional for APOBEC3H degradation, yet fully able to counteract APOBEC3D, APOBEC3F, and APOBEC3G, was susceptible to restriction and hypermutation in stable APOBEC3H expressing lymphocytes, but not in unstable APOBEC3H expressing lymphocytes. In contrast, HIV-1 with hyper-functional Vif counteracted stable APOBEC3H proteins as well as all other endogenous APOBEC3s and replicated to high levels. We also found that APOBEC3H protein levels are induced over 10-fold by infection. Finally, we found that the global distribution of stable/unstable APOBEC3H haplotypes correlates with the distribution a critical hyper/hypo-functional Vif amino acid residue. These data combine to strongly suggest that stable APOBEC3H haplotypes present as in vivo barriers to HIV-1 replication, that Vif is capable of adapting to these restrictive pressures, and that an evolutionary equilibrium has yet to be reached.

 

 

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