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Nat Med:转录因子FoxO1的缺失或可诱发肺动脉高压的发生

来源:生物谷 2014-10-30 09:57

2014年10月29日 讯 /生物谷BIOON/ --肺动脉高血压的主要特征是血管壁中的细胞分裂不受控制,最终血管壁就会变得越来越厚,近日,来自德国马克斯普朗克研究所(Max Planck Institute)等处的研究人员通过研究发现,一种名为FoxO1的转录因子可以调节血管壁中细胞的分裂,而且FoxO1在肺动脉高压的发生过程中扮演着重要角色,因此未来研究人员就可以通过激活FoxO1来治疗肺动脉高压,本文研究为后期开发治疗不治之症的新型疗法提供了新的思路,相关研究刊登于国际著名杂志Nature Medicine上。

据估计全球大约有1亿人遭受肺动脉高压的影响,肺动脉高压的主要表现为肺动脉的进行性狭窄,血管尺寸的降低会引发血管灌注较差,右心室就会通过增加抽吸作用来补偿灌注较差,随后就会增加肺动脉的血压,经过一段时间心脏就会引发慢性超载损伤,就会形成心功能不全,也就是所谓的充血性心力衰竭。

近些年来科学家们开发了许多疗法来缓解患者的症状及释放心脏的负担,然而肺动脉高压却是不能治愈的,尤其是由于研究者在分子水平上对其发病机制认知不足,更加延缓了肺动脉高压新型疗法的开发。

这项研究中,研究者表示,转录因子FoxO1在调节血管壁细胞分裂及细胞寿命上扮演着决定性的角色,肺动脉的血管壁可以持续更新,而许多因子间复杂的相互作用就可以确保细胞分裂和死亡之间的平衡。Soni Savai Pullamsetti教授表示,在肺动脉高压患者机体中,FoxO1并不够活跃,因此许多基因的活性并没有得到合适地控制,细胞培养和小鼠实验显示,如果通过药物干预或遗传的方式关闭FoxO1的话,血管壁的分裂就会异常频繁,最终引发肺动脉高压发生。

FoxO1水平的降低对于患者发生肺动脉高压非常关键,后期研究中研究人员发现了一种特定的生长因子及化学信使可以有效降低FoxO1的活性,因此科学家们就可以以此为靶点开发新型疗法来增加FoxO1的活性从而治疗肺动脉高压患者。基于以上研究发现,研究人员表示,我们对此很乐观,同时也希望可以开发出行之有效地可以治疗肺动脉高压的新疗法。(生物谷Bioon.com)

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Pro-proliferative and inflammatory signaling converge on FoxO1 transcription factor in pulmonary hypertension

Rajkumar Savai, Hamza M Al-Tamari, Daniel Sedding, Baktybek Kojonazarov, Christian Muecke, Rebecca Teske, Mario R Capecchi, Norbert Weissmann, Friedrich Grimminger, Werner Seeger, Ralph Theo Schermuly & Soni Savai Pullamsetti

Pulmonary hypertension (PH) is characterized by increased proliferation and apoptosis resistance of pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs). Forkhead box O (FoxO) transcription factors are key regulators of cellular proliferation. Here we show that in pulmonary vessels and PASMCs of human and experimental PH lungs, FoxO1 expression is downregulated and FoxO1 is inactivated via phosphorylation and nuclear exclusion. These findings could be reproduced using ex vivo exposure of PASMCs to growth factors and inflammatory cytokines. Pharmacological inhibition and genetic ablation of FoxO1 in smooth muscle cells reproduced PH features in vitro and in vivo. Either pharmacological reconstitution of FoxO1 activity using intravenous or inhaled paclitaxel, or reconstitution of the transcriptional activity of FoxO1 by gene therapy, restored the physiologically quiescent PASMC phenotype in vitro, linked to changes in cell cycle control and bone morphogenic protein receptor type 2 (BMPR2) signaling, and reversed vascular remodeling and right-heart hypertrophy in vivo. Thus, PASMC FoxO1 is a critical integrator of multiple signaling pathways driving PH, and reconstitution of FoxO1 activity offers a potential therapeutic option for PH.

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