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提高患者生存质量,推进个体化治疗————免疫抑制药物监测改善器官移植患者管理

来源:生物谷 2014-10-22 09:09

日前,第四届全国治疗药物监测学术年会在长沙召开,旨在促进治疗药物监测领域的学术交流,推广临床药物个体化治疗的新理念、新技术和新方法,提高我国医院合理用药水平。与会期间,国内外专家深入探讨免疫抑制药物监测在器官移植中的临床价值,德国慕尼黑大学附属医院检验医学研究所Michael Vogeser教授以"新型Elecsys环孢霉素和他克莫司检测的多中心评估研究"为题进行了专题报告。

器官移植是终末期器官衰竭的常见治疗手段,通常采用活体或尸体器官替代受体衰竭的组织器官。全球每年约有11万例器官移植手术,但仅能满足10%患者的需求。中国每年约有1万例移植手术,累计移植量已超过10万例,其中69%为肾脏移植,其次为肝脏、心脏、肺和胰腺移植。

ISDs监测:器官移植患者个体化治疗的重要依据

移植药物是现代医学最具挑战和复杂的领域,过去30年,研发有效的免疫抑制药物(ISDs)已大大提高了器官移植受体的存活率。据统计,我国近60%的成人肾移植患者存活超过10年,肝移植患者5年存活率可达70%-75%。受体免疫系统对器官移植的排斥反应是移植术后最主要的挑战。除移植物来自同卵双胞胎外,受体免疫系统会因将其识别为外来组织而产生排斥。而ISDs可用于阻断不同作用机制的免疫系统,最大程度减少器官排斥反应发生的风险,如炎症、免疫力和组织修复等。

在此前举行的Elecsys免疫抑制剂检测项目上市媒体会上,解放军总参谋部总医院(第309医院)全军器官移植研究所副所长蔡明教授指出:"不同的ISDs作用机制相异,可用于器官移植治疗的不同阶段。在移植前进行的诱导治疗中,采用的免疫抑制药物有淋巴细胞消耗剂和IL-2受体的拮抗剂;移植后的维持治疗和终身治疗, 可选择糖皮质激素、抗增殖药物(如霉酚酸)、钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI,如环孢霉素、他克莫司)以及mTOR抑制剂(如西罗莫司、依维莫司);如果在移植术后出现排斥反应,进行急性/慢性治疗中,则需进行糖皮质激素和淋巴细胞清除剂用药。目前,临床上采用ISDs联合用药,可以发挥协同作用,而更小的剂量也可以降低药物的毒性作用和急慢性排斥反应。由于ISDs通常在一个非常窄又多变的治疗浓度水平,临床专家致力于个体化的治疗方案,确保安全、有效,提高器官生存率和受者生存质量的同时,还可减少药物过度应用,节省医疗支出。"

复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授指出:"免疫抑制药物的体内浓度必须保持在一个有效的剂量范围内,才能达到满意的治疗效果。ISDs浓度过高可能导致产生严重的副反应,包括过度抑制患者对感染和肿瘤的免疫力;而ISDs药物浓度过低,则会产生器官排斥反应。此外,由于移植患者个体存在年龄、体重、胃肠道功能等差异,并受遗传因素、环境因素和药物间相互作用等诸多因素影响,造成ISDs药物在患者体内代谢过程存在较大的差异。因此,临床需要进行ISDs血药浓度监测来指导药物剂量,保证每位患者药物暴露在有效治疗窗内。需注意的是,ISDs监测只针对药代动力学存在个体间显着差异的药物,包括环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司和霉酚酸,这些ISDs药物药代动力学差异可导致药物体内浓度太高或太低。"

目前,针对特定器官情况下ISDs的标准化治疗,国内外尚缺乏规范性的指南,其中肾脏移植和心脏移植已有一定推荐,而肝脏移植和肺移植均尚无共识指导。

肾移植是最常见的实体器官移植,2010年全球肾移植数量约73,100例,1年生存率超过95%。独立国际机构KIDGO(改善肾脏病预后组织)指南推荐他克莫司作为CNI一线用药,霉酚酸为抗增殖药物的一线用药,并指出CNI应对霉酚酸进行治疗药物监测。心脏移植方面,ISHLT(心肺移植国际注册协会)工作组发布的临床指南,推荐环孢霉素和他克莫司在给药后12小时的药物浓度检测,作为临床常规应用;多数患者给药后2小时的血药浓度(C2)不能替代12小时槽浓度(C0)作为环孢霉素的常规暴露监测,但对某些患者可能有效;目前尚不推荐常规监测霉酚酸指导霉酚酸酯的剂量调整。

提高ISDs检测精密度,改善器官移植患者管理

当前,ISDs药物浓度的检测方法,主要包括LC-MS/MS(液相色谱/质谱法)和Immunoassay(免疫测定法,IA)两大类。LC-MS/MS虽然具有高特异性和灵敏度,可同时检测多种物质,但对硬件要求高,设备昂贵,缺少自动化技术支持,且需专业技术人员进行操作,不适用于我国绝大多数临床实验室常规检测。IA则主要有荧光偏振免疫分析技术(FPIA)、酶放大免疫技术(EMIT)、克隆酶供体免疫分析(CEDIA)、电化学发光免疫分析(ECLIA)四种方法,可专门用于ISDs浓度监测,具有高自动化、高通量检测、多平台支持、硬件要求低的优势,数据传输和质控管理也更为方便,但同时却易受其他药物或其代谢产物的交叉反应影响。

在第四届全国治疗药物监测学术年会上,Michael Vogeser教授分享了一项新型Elecsys环孢霉素和他克莫司检测多中心评估研究,该研究同时在比利时布鲁塞尔、比利时根特、德国慕尼黑、德国斯图加特、西班牙巴塞罗那5个中心开展。结果发现,与所有方法的平均值相比,采用ECLIA 技术的Elecsys环孢霉素和他克莫司检测,其性能测试体系的样本具有优秀的回收率,拥有宽广的检测范围和优秀的精密度,CV(流量系数)值最低;二者与LC-MS/MS相关性良好,且表现出优秀的批间可比性。因此,Elecsys环孢霉素和他克莫司检测既等同于LC-MS/MS的可靠性,同时又更具整合性和稳健性。

Elecsys环孢霉素和他克莫司检测目前已获中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市,加上已有的免疫抑制剂霉酚酸浓度检测项目,能满足多数药物浓度监测的需求。明年,随着西罗莫斯、依维莫斯监测项目的计划上市,Elecsys? ISDs药物浓度监测项目将会完全覆盖所有患者的用药方案,为临床提供最完整的药物检测菜单。最新的环孢霉素、他克莫司监测项目可在所有的罗氏免疫检测平台上使用,总变异度更小,准确性更好,检测阈值更宽。同时,不同检测采用同一种预处理液和预处理流程,18分钟即可获得检测结果,提高实验室工作效率。(生物谷Bioon.com)

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