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Neuron:阿尔茨海默氏症患者神经元“通讯”丢失的原罪

来源:生物谷 2014-09-23 09:24

2014年9月22日讯 /生物谷BIOON/--梅奥诊所研究人员​​发现一个关键的细胞信号转导通路,其会促进阿尔茨海默氏症患者大脑中有毒蛋白生产过剩,以及神经元之间“通讯”的丢失,而毒蛋白和通讯丢失是阿尔茨海默氏症患者的两大致病因素。

他们的研究发表在Neuron杂志上,提示了用药物针对这个特定的缺陷,可能有助防止阿尔茨海默氏症。

研究员Guojun Bu博士说:这种缺陷很可能不是老年痴呆症发展的唯一“贡献者”,但我们的研究结果表明,它是非常重要的,可以有针对性的治疗,以防止阿尔茨海默氏症。

该途径Wnt信号已知在细胞存活,胚胎发育和突触活动中起到关键作用。这一途径的任何不平衡(活性过多或过少)均导致疾病,癌症细胞的过度生长是该途径过度激活的一个例子。

而Wnt信号大量的研究都集中在其过度激活作用,Bu博士的研究小组是第一次证明Wnt信号抑制和阿尔茨海默氏症之间的联系。我们的研究结果是有科学依据的,因为研究人员早就知道,癌症患者患老年痴呆症的风险降低,反之亦然。

采用一种新的小鼠模型,研究人员发现阿尔茨海默氏症中Wnt信号被抑制,伴随有低密度脂蛋白受体相关蛋白6(LRP6)不足,LRP6调节β淀粉样蛋白生成和神经元之间通信。这意味着相比于正常水平,较低水平的LRP6会导致淀粉样蛋白毒性物质生成,损害神经元之间沟通能力。

没有LRP6的老鼠Wnt信号受损,有认知障碍,神经炎症和过量的淀粉样蛋白。研究人员通过研究老年痴呆症病人的尸检脑组织证实了他们的发现,他们发现脑组织中LRP6水平不足,Wnt信号受到严重损害。

好消息是,Wnt信号途径的特异性抑制剂已经被测试用于癌症治疗。新研究证实:识别小分子化合物还原LRP6与Wnt信号通路,并且无副作用,可能有助于预防或治疗老年痴呆症。(生物谷Bioon.com)

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Deficiency in LRP6-Mediated Wnt Signaling Contributes to Synaptic Abnormalities and Amyloid Pathology in Alzheimer’s Disease

Chia-Chen Liu, Chih-Wei Tsai, Ferenc Deak, Justin Rogers, Michael Penuliar, You Me Sung, James N. Maher, Yuan Fu, Xia Li, Huaxi Xu, Steven Estus, Hyang-Sook Hoe, John D. Fryer, Takahisa Kanekiyo, Guojun Bu

Alzheimer’s disease (AD) is an age-related neurological disorder characterized by synaptic loss and dementia. The low-density lipoprotein receptor-related protein 6 (LRP6) is an essential coreceptor for Wnt signaling, and its genetic variants have been linked to AD risk. Here we report that neuronal LRP6-mediated Wnt signaling is critical for synaptic function and cognition. Conditional deletion of Lrp6 gene in mouse forebrain neurons leads to age-dependent deficits in synaptic integrity and memory. Neuronal LRP6 deficiency in an amyloid mouse model also leads to exacerbated amyloid pathology due to increased APP processing to amyloid-β. In humans, LRP6 and Wnt signaling are significantly downregulated in AD brains, likely by a mechanism that depends on amyloid-β. Our results define a critical pathway in which decreased LRP6-mediated Wnt signaling, synaptic dysfunction, and elevated Aβ synergistically accelerate AD progression and suggest that restoring LRP6-mediated Wnt signaling can be explored as a viable strategy for AD therapy.

 

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