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Journal of Experimental Medicine:WASH蛋白可通过招募NURF复合物调控造血干细胞分化

来源:生物谷 2014-09-17 16:21

2014年9月17日讯 /生物谷BIOON/ --干细胞研究一直都是生命科学研究的热点,而关于干细胞的分化机制可以说是热点中的热点。2014年9月15日,中科院生物物理所范祖森研究组在权威实验医学杂志《Journal of Experimental Medicine》上报道了关于WASH蛋白通过招募NURF复合物调控造血干细胞分化的新功能的研究发现。

在这篇题为“WASH is required for the differentiation commitment of hematopoietic stem cells in a c-Myc–dependent manner”的论文中,研究人员通过将WASHflox/flox小鼠与骨髓系统特异Cre即Mx1-Cre小鼠交配,得到了能够通过注射聚肌胞苷酸(polyI:C)诱导骨髓系统中WASH基因敲除的小鼠并发现,当WASH基因在小鼠造血系统中被特异性敲除时,小鼠出现严重贫血,呈现明显的外周血液细胞数目降低和骨髓系统造血前体细胞数目减少的现象。

研究人员报道了WASH基因缺失导致造血干细胞向下游分化的能力出现明显的降低最终造成分化出来的成熟血液细胞的数目明显减少。但是,造血干细胞尤其是长期造血干细胞的数量却出现了显着的升高的现象,研究者发现,WASH基因缺失后的长期造血干细胞虽然数量增多,但是其向下游分化的能力却受到了明显的抑制。

体内长期重建实验表明,WASH基因缺失的长期造血干细胞的分化能力受到了抑制。通过基因表达谱芯片的分析发现,WASH基因缺失后细胞内c-Myc的表达出现了明显的下降。而c-Myc是调控造血干细胞分化的重要转录因子,c-Myc基因缺失的小鼠表现出与WASH基因敲除的小鼠同样的特征。研究发现,WASH蛋白能够与c-Myc基因的启动子区域结合从而直接调控c-Myc基因的转录。进一步研究发现,WASH蛋白通过招募NURF复合物,附着在c-Myc基因的启动子区域,启动了对c-Myc基因转录的正向调控。因此,WASH蛋白在调控造血干细胞分化中具有重要的作用。(生物谷Bioon.com)

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生物谷推荐的英文摘要:

Journal of Experimental Medicine   doi: 10.1084/jem.20140169

WASH is required for the differentiation commitment of hematopoietic stem cells in a c-Myc–dependent manner

Pengyan Xia, Shuo Wang, Guanling Huang, Pingping Zhu, Man Li, Buqing Ye, Ying Du and Zusen Fan

Hematopoiesis is fully dependent on hematopoietic stem cells (HSCs) that possess the capacity to self-renew and differentiate into all blood cell lineages. WASH, Wiskott–Aldrich syndrome protein (WASP) and SCAR homologue (WASH) is involved in endosomal sorting as an actin-nucleating protein. Here, we show that conditional WASH deletion in the hematopoietic system causes defective blood production of the host, leading to severe cytopenia and rapid anemia. WASH deficiency causes the accumulation of long-term (LT)-HSCs in bone marrow and perturbs their differentiation potential to mature blood lineages. Importantly, WASH is located in the nucleus of LT-HSCs and associates with the nucleosome remodeling factor (NURF) complex. WASH assists the NURF complex to the promoter of c-Myc gene through its VCA domain-dependent nuclear actin nucleation. WASH deletion suppresses the transcriptional activation of c-Myc gene and impairs the differentiation of LT-HSCs. WASH acts as an upstream regulator to modulate c-Myc transcription for hematopoietic regulation.

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