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Cell Metab:研究揭示阿尔茨海默氏症如何损害线粒体

来源:生物谷 2014-08-31 11:25

2014年8月31日讯 /生物谷BIOON/--以教授Chris Meisinger为首的一个国际研究小组揭示了阿尔茨海默氏症如何损害线粒体。几年来,研究人员已经知道,阿尔茨海默氏症患者脑细胞的细胞能量供应受损。他们怀疑这是神经细胞过早死亡的结果。

鲜为人知的是这个神经细胞死亡的确切原因,目前还没有找到有效治疗方法。可以肯定的是,一个微小的蛋白质片段 "淀粉样蛋白-β"在此过程中发挥关键作用。研究人员利用模式生物、阿尔茨海默氏症患者大脑标本证明了这一点,对于疾病机制的阐释,治疗方法开发有重要帮助。这项研究结果发表在杂志Cell Metabolism上。

线粒体是由1500种不同的蛋白质组成,它们中的大多数在开始工作之前,需要迁移到细胞线粒体内。作为结果,不完整的蛋白质在线粒体中积聚,这些蛋白质是不稳定的,不能再充分地执行其在能量代谢中的功能。

研究人员表明,只产生淀粉样蛋白-β的酵母细胞只产生较少的能量,从而会产生更多有害物质。在大脑中,该过程可能会导致神经细胞死亡。研究人员目前正在开发阿尔茨海默氏症的血液测试,以检测线粒体不完整蛋白质的积累。他们怀疑神经细胞中线粒体的改变在阿尔茨海默氏症患者的血液中也将能检测到。(生物谷Bioon.com)

Amyloid-peptide induces mitochondrial dysfunction by inhibition of preprotein maturation.

Mossmann, D., V?gtle, F.N., Taskin, A.A., Teixeira, P.F., Ring, J., Burkhart, J.M., Burger, N., Pinho, C.M., Tadic, J., Loreth, D., Graff, C., Metzger, F., Sickmann, A., Kretz, O., Wiedemann, N., Zahedi, R.P., Madeo, F., Glaser E. & Meisinger, C.

Most mitochondrial proteins possess N-terminal presequences that are required for targeting and import into the organelle. Upon import, presequences are cleaved off by matrix processing peptidases and subsequently degraded by the peptidasome Cym1/PreP, which also degrades Amyloid-beta peptides (Aβ). Here we find that impaired turnover of presequence peptides results in feedback inhibition of presequence processing enzymes. Moreover, Aβ inhibits degradation of presequence peptides by PreP, resulting in accumulation of mitochondrial preproteins and processing intermediates. Dysfunctional preprotein maturation leads to rapid protein degradation and an imbalanced organellar proteome. Our findings reveal a general mechanism by which Aβ peptide can induce the multiple diverse mitochondrial dysfunctions accompanying Alzheimer’s disease.

 

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