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Cell Death Disease:癌症疗法的新酶靶标

  1. 同工酶
  2. 癌症
  3. 神经氨酸酶

来源:生物谷 2014-08-25 09:46

由于基础和临床研究、以及技术进步,阿尔伯塔大学化学实验室找到了癌症新的选择性疗法。

2014年8月25日讯 /生物谷BIOON/--由于基础和临床研究、以及技术进步,阿尔伯塔大学化学实验室找到了癌症新的选择性疗法。研究人员已经开发出了针对某些癌症特定酶过度表达的化合物,并已经在脑肿瘤细胞中检测其活性。

化学教授Christopher Cairo和他的团队合成独一无二的抑制剂,能防止神经氨酸酶的活性。研究小组已经表明,神经氨酸酶在胶质母细胞瘤中过量。在新的研究中,美国国家癌症研究所研究小组研究这一酶抑制剂,发现它能将胶质母细胞瘤肿瘤干细胞转变成正常细胞,肿瘤干细胞被认为能推动肿瘤生长。该化合物能引起细胞停止生长,研究结果发表在Cell Death & Disease杂志上。

Cairo说:这些发现证明这种酶抑制剂可以治疗肿,这是第一此证明选择性神经氨酸酶抑制剂可以在人类癌细胞中有真实的治疗效应。证明该化合物在癌细胞中,能够成功地抑制神经氨酸酶,是决定其可作为一种疗法的第一步。以目前的形式,该化合物不能用作药物,Cairo解释的,主要是因为它不能攻克血-脑屏障,使之难以到达靶细胞。

研究推进了我们对碳水化合物对细胞功能是多么重要的理解。尽管我们大多数人认为葡萄糖(血糖)是生物学过程中唯一重要的糖,也一直在寻求理解复杂碳水化合物结构在细胞功能的中的作用。碳水化合物结构覆盖细胞的表面,并影响细胞相互之间以及与病原体是如何相互作用的。

肿瘤细胞中发现的碳水化合物,与那些正常细胞的碳水化合物非常不同。例如许多癌症具有不同量的特定残基像唾液酸,或具有相同但不同排列的残基。在细胞表面上的碳水化合物决定它如何与其他细胞相互作用,这使得它们在癌症和其他疾病中非常重要,所以,如果能设计出改变这些结构的化合物,可影响癌细胞与其他细胞的相互作用。新的研究工作表明,我们可以选择性地针对这个神经氨酸酶。

但所面临的挑战是,有四种不同的同工酶,虽然我们可能只要针对一个在癌症起作用的酶,但会不可避免的作用于其他酶,因此会对人产生有害的副作用。研究人员从患者体内分离出癌细胞,研究特定神经氨酸酶同工酶的作用。研究团队已经着手改进化合物,在体外开发和测试新的和现有的抑制剂。(生物谷Bioon.com)

Sialidase NEU4 is involved in glioblastoma stem cell survival

I Silvestri, et al.

The human sialidase, NEU4, has emerged as a possible regulator of neuronal differentiation and its overexpression has been demonstrated to promote the acquisition of a stem cell-like phenotype in neuroblastoma cells. In this paper, we demonstrated that glioblastoma stem cells (GSCs) isolated from glioblastoma multiforme (GBM) cell lines and patients’ specimens as neurospheres are specifically marked by the upregulation of NEU4; in contrast, the expression of NEU4 is very low in non-neurosphere-differentiated GBM cells. We showed that NEU4 silencing by miRNA or a chemical inhibitor of its catalytic activity triggered key events in GSCs, including (a) the activation of the glycogen synthase kinase 3β, with the consequent inhibition of Sonic Hedgehog and Wnt/β-catenin signalling pathways; (b) the decrease of the stem cell-like gene expression and marker signatures, evidenced by the reduction of NANOG, OCT-4, SOX-2, CD133 expression, ganglioside GD3 synthesis, and an altered protein glycosylation profile; and (c) a significant decrease in GSCs survival. Consistent with this finding, increased NEU4 activity and expression induced in the more differentiated GBM cells by the NEU4 agonist thymoquinone increased the expression of OCT-4 and GLI-1. Thus, NEU4 expression and activity appeared to help to determine the molecular signature of GSCs and to be closely connected with their survival properties. Given the pivotal role played by GSCs in GBM lethality, our results strongly suggest that NEU4 inhibition could significantly improve current therapies against this tumour.

 

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