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Nat Med:减缓骨质流失 促进骨形成的关键基因

来源:生物谷 2014-08-13 15:09

2014年8月13日讯 /生物谷BIOON/--骨质疏松症与衰老相关的骨质流失是令人虚弱和痛苦的,随着对Wnt4基因信号传导更深入的了解,研究人员现在将有可能开发出减慢骨质流失,抑制骨质疏松症相关的炎症,以及与衰老有关的骨骼疾病的治疗药物,。

加州大学洛杉矶分校的研究人员Cun-Yu Wang博士带领的研究小组将开发一种新的治疗药物,不仅会减慢骨质破坏,而且还会抑制骨髓炎症,促进骨形成。

研究人员发现,在骨质疏松症和骨老化小鼠模型中,一种生长因子Wnt4会被分泌到骨髓,能在一定程度上防止骨损失,其效应是通过抑制NF-κB信号传导来实现的。

研究小组此前发现,Wnt4基因蛋白可促进骨形成,在新的研究中,他们构建了成骨细胞或骨形成细胞Wnt4基因过表达的转基因小鼠。正如所预期的那样,与对照组相比,这些小鼠表现出骨质量改善,表现出较少的骨损失。出人意料的是,研究小组发现,Wnt4蛋白不仅促进成骨细胞活性,同时也可以抑制破骨细胞或骨吸收细胞的活性,以及骨髓中的炎症。

为了理解Wnt4蛋白的作用机制,研究人员分析其对NF-κB信号传导的影响,后者在破骨细胞形成和骨髓炎症中发挥关键作用。研究发现NF-κB信号过度活跃的小鼠出现关节炎症状,表现出骨质流失,但这些小鼠与Wnt4基因过表达的转基因小鼠杂交后,上述症状得到有效缓解。Wnt4转基因小鼠也显示年龄相关骨质量下降速度较慢。该团队接着证实了Wnt4蛋白在体外能抑制破骨细胞形成。

最后,为了研究Wnt4对骨质疏松症的治疗用途,该团队利用骨质疏松症小鼠,将重组Wnt4蛋白注射到这些小鼠。他们发现Wnt4蛋白对小鼠骨质疏松有积极的治疗效果,骨质流失显著减少。这些研究提示了重组Wnt4蛋白可能是治疗骨质疏松症与衰老相关骨质流失的有效药物。(生物谷Bioon.com)

Wnt4 signaling prevents skeletal aging and inflammation by inhibiting nuclear factor-κB

Bo Yu,  Jia Chang,  Yunsong Liu,  Jiong Li,  Kareena Kevork,  Khalid Al-Hezaimi,  Dana T Graves,  No-Hee Park  & Cun-Yu Wang

Aging-related bone loss and osteoporosis affect millions of people worldwide. Chronic inflammation associated with aging promotes bone resorption and impairs bone formation. Here we show that Wnt4 attenuates bone loss in osteoporosis and skeletal aging mouse models by inhibiting nuclear factor-κB (NF-κB) via noncanonical Wnt signaling. Transgenic mice expressing Wnt4 from osteoblasts were significantly protected from bone loss and chronic inflammation induced by ovariectomy, tumor necrosis factor or natural aging. In addition to promoting bone formation, Wnt4 inhibited osteoclast formation and bone resorption. Mechanistically, Wnt4 inhibited NF-κB activation mediated by transforming growth factor-β–activated kinase-1 (Tak1) in macrophages and osteoclast precursors independently of β-catenin. Moreover, recombinant Wnt4 alleviated bone loss and inflammation by inhibiting NF-κB in vivo in mouse models of bone disease. Given its dual role in promoting bone formation and inhibiting bone resorption, our results suggest that Wnt4 signaling could be an attractive therapeutic target for treating osteoporosis and preventing skeletal aging.

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