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Genome Res:β-地中海贫血的新型基因疗法

来源:生物谷 2014-08-10 13:01

2014年8月10日讯 /生物谷BIOON/--近日,来自加州大学旧金山分校和血液系统研究所的研究人员成功利用CRISPR/CaS基因组编辑技术来纠正β-地中海贫血患者细胞的致病突变。

相关研究(Seamless gene correction of β-thalassemia mutations in patient-specific iPSCs using CRISPR/Cas9 and piggyBac)发表在Genome Research杂志上。

β-地中海贫血是由于血红蛋白β(HBB)基因遗传DNA突变引发的,DNA突变导致红血细胞HBB表达减少。目前唯一确定的医疗手段,是造血干细胞移植。然而,这种治疗需要一个匹配的捐赠者。

新研究中的基因疗法,将一个校正基因直接拷贝到患者的细胞中,因此将来可以不再需要造血干细胞移植来治疗该疾病。目前,已经使用病毒随机插入一个正常基因到一位β-地中海贫血患者基因组中,但目前还不知道病毒插入后的长期影响。

在患者的基因组中直接纠正HBB突变,研究者必须首先利用患者的皮肤细胞产生诱导多能干细胞(iPS细胞)。这项研究中,科学家们运用CRISPR/ Cas9精确改造患者细胞中HBB基因突变位点。

使用最新的基因编辑工具CRISPR/ Cas9技术结合piggyBac转座子,能有效地纠正患者来源的iPS细胞的HBB基因突变。在校正后的iPS细胞中没有检测到脱靶效应,细胞将保持完整的多能性,并表现出正常的核型。

当使用单层培养将校正后的iPS细胞分化为幼红细胞,基因修正的iPS细胞恢复了HBB的表达。我们的研究提供了一种有效的方法来纠正HBB基因突变,对于推广以干细胞为基础的基因疗法,来治疗单基因疾病是关键一步。

然而,研究小组指出,在这些细胞可以移植回患者,治疗β-地中海贫血之前还需要进行大量的工作。(生物谷Bioon.com)

 

Seamless gene correction of β-thalassemia mutations in patient-specific iPSCs using CRISPR/Cas9 and piggyBac.

Xie F, Ye L,et al.

β-thalassemia, one of the most common genetic diseases worldwide, is caused by mutations in the human hemoglobin beta (HBB) gene. Creation of human induced pluripotent stem cells (iPSCs) from β-thalassemia patients could offer an approach to cure this disease. Correction of the disease-causing mutations in iPSCs could restore normal function and provide a rich source of cells for transplantation. In this study, we used the latest gene-editing tool, CRISPR/Cas9 technology, combined with the piggyBac transposon to efficiently correct the HBB mutations in patient-derived iPSCs without leaving any residual footprint. No off-target effects were detected in the corrected iPSCs, and the cells retain full pluripotency and exhibit normal karyotypes. When differentiated into erythroblasts using a monolayer culture, gene-corrected iPSCs restored expression of HBB compared to the parental iPSCs line. Our study provides an effective approach to correct HBB mutations without leaving any genetic footprint in patient-derived iPSCs, thereby demonstrating a critical step toward the future application of stem cell-based gene therapy to monogenic diseases.

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