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PNAS:真菌感染的新免疫疗法

来源:生物谷 2014-07-08 20:34

2014年7月8日讯 /生物谷BIOON/--近日,得克萨斯大学MD安德森癌症中心科学家完成的一项研究成功使用“睡美人”基因转移系统(即“睡美人”转座子,其可作为基因转移栽体)修改T细胞,使得T细胞在对抗侵袭性曲霉真菌引起的致命感染中发挥一定功效。该研究结果发表在PNAS上。

这种类型的基因疗法已经被用于识别与肿瘤相关的抗原。MD安德森的临床试验是第一次使用“睡美人”基因转移系统定制免疫系统的T细胞,使其攻击特定类型的白血病和淋巴瘤细胞。

移植手术用于治疗血液或骨髓癌症如白血病,淋巴瘤和多发性骨髓瘤,而真菌感染对于免疫抑制患者如那些接受造血干细胞移植的人是致命的,此研究也表明修饰后的T细胞也可能有效用于打击真菌感染。

科学家采用一种新的方法(“睡美人”基因转移系统)用于抑制霉菌的生长。“睡美人”基因转移系统由明尼苏达大学开发,提供了一个新的方法,以基因改造T细胞为人类使用。研究人员利用“睡美人”基因转移系统改造人类T细胞,使其表达受体--嵌合抗原T细胞受体(Chimeric antigen T cell receptors, CAR) ,重定向T细胞的杀伤机械。携带有CART的细胞能针对曲霉菌细胞壁中的糖分子,杀死真菌。

目前侵袭性曲霉病相关的死亡率仍然过高,尤其是在造血干细胞移植受者中。虽然抗真菌疗法是可用的,但患者自身削弱的免疫系统和抗真菌耐药影响抗真菌疗法的有效性。迫切需要免疫增强策略来有效治疗免疫缺陷患者的真菌感染。由于CARs的使用已经成功治疗B细胞恶性肿瘤患者,科学家试图确定是否CAR可以使得T细胞特异性针对作用于真菌。

睡美人基因转移系统,此名字来自于其能“唤醒”某些DNA序列--转座子的能力。研究人员发现转座子可作为改变人类细胞内DNA的有用手段。睡美人转座子是用经典的“切割与黏贴”机制进行转座的。转座子(Transposon)又名转位子,是一类DNA序列,它们能够在基因组中通过转录或逆转录,在内切酶的作用下,在其他基因座上出现。

新研究证明通过睡美人基因转移系统使得T细胞表达CAR(CAR识别真菌细胞壁糖类抗原),T细胞可以被操纵以用于人类曲霉真菌感染的免疫治疗。(生物谷Bioon.com)

Bioengineering T cells to target carbohydrate to treat opportunistic fungal infection

Laurence Cooper, M.D., Ph.D. et al.

Clinical-grade T cells are genetically modified ex vivo to express chimeric antigen receptors (CARs) to redirect their specificity to target tumor-associated antigens in vivo. We now have developed this molecular strategy to render cytotoxic T cells specific for fungi. We adapted the pattern-recognition receptor Dectin-1 to activate T cells via chimeric CD28 and CD3-ζ (designated “D-CAR”) upon binding with carbohydrate in the cell wall of Aspergillus germlings. T cells genetically modified with the Sleeping Beauty system to express D-CAR stably were propagated selectively on artificial activating and propagating cells using an approach similar to that approved by the Food and Drug Administration for manufacturing CD19-specific CAR+ T cells for clinical trials. The D-CAR+ T cells exhibited specificity for β-glucan which led to damage and inhibition of hyphal growth of Aspergillus in vitro and in vivo. Treatment of D-CAR+ T cells with steroids did not compromise antifungal activity significantly. These data support the targeting of carbohydrate antigens by CAR+ T cells and provide a clinically appealing strategy to enhance immunity for opportunistic fungal infections using T-cell gene therapy.

 

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