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MCP:治疗黑色素瘤的新型靶向疗法

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来源:生物谷 2014-07-02 09:20

近日,刊登在国际杂志Molecular and Cellular Proteomics上的一篇研究论文中,来自莫非特癌症研究中心的研究人员通过研究开发了一种新型方法,其可以帮助科学家们鉴别出耐药性黑色素瘤患者机体中潜在的治疗靶点;文

2014年7月2日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,刊登在国际杂志Molecular and Cellular Proteomics上的一篇研究论文中,来自莫非特癌症研究中心的研究人员通过研究开发了一种新型方法,其可以帮助科学家们鉴别出耐药性黑色素瘤患者机体中潜在的治疗靶点;文章中研究者利用液相色谱多重反应监测质谱技术来监测患者血液或者组织中特殊的生物标志物分子来揭示是否癌症在患者机体存在,这些测定技术可以帮助研究者确定是否病人对疗法有反应。

此前研究中研究人员已经发现了促成黑色素瘤发展以及转移的关键分子,比如蛋白质BRAF以及MEK等,以这些分子为靶点的靶向性制剂在临床上表现出了很大潜力,而且经其治疗的患者机体的肿瘤生长也被明显抑制了。

研究者Keiran Smalley说道,肿瘤可以产生不同的耐药性机制以适应不同的靶向制剂,从而使得肿瘤细胞得以生存繁殖,而进行长期治疗的黑色素瘤病人也需要进行多种组合药物的治疗;在不同病人之间引发肿瘤耐药性的分子变化很大,鉴别出这些分子的改变目前来说非常耗时而且耗费资金。

这项研究中,研究者就利用这种新型技术-液相色谱多重反应监测质谱技术测定了和黑色素瘤发展以及耐药相关的80多种蛋白质,结果显示,以蛋白质MEK为靶点产生耐药的黑色素瘤细胞在一系列不同的细胞信号路径中发生了改变。这项研究对于开发新型治疗黑色素瘤的策略提供了一定的希望。

目前研究者希望加快速度鉴别出和黑色素瘤耐药性相关的蛋白质,而目前开发的新技术平台也将帮助研究者对一系列少量组织样本中的多种蛋白质同时进行检测,相信通过研究者不断的探索和研究未来将开发出新型治疗黑色素瘤的靶向疗法和策略。(生物谷Bioon.com)

Evaluating Melanoma Drug Response and Therapeutic Escape with Quantitative Proteomics*

Vito W. Rebecca‡§, Elizabeth Wood‡§, Inna V. Fedorenko‡, Kim H. T. Paraiso‡, H. Eirik Haarberg‡, Yi Chen‡, Yun Xiang‡, Amod Sarnaik¶, Geoffrey T. Gibney¶, Vernon K. Sondak¶, John M. Koomen‡§‖,** and Keiran S. M. Smalley‡§¶,**

The evolution of cancer therapy into complex regimens with multiple drugs requires novel approaches for the development and evaluation of companion biomarkers. Liquid chromatography-multiple reaction monitoring mass spectrometry (LC-MRM) is a versatile platform for biomarker measurement. In this study, we describe the development and use of the LC-MRM platform to study the adaptive signaling responses of melanoma cells to inhibitors of HSP90 (XL888) and MEK (AZD6244). XL888 had good anti-tumor activity against NRAS mutant melanoma cell lines as well as BRAF mutant cells with acquired resistance to BRAF inhibitors both in vitro and in vivo. LC-MRM analysis showed HSP90 inhibition to be associated with decreased expression of multiple receptor tyrosine kinases, modules in the PI3K/AKT/mammalian target of rapamycin pathway, and the MAPK/CDK4 signaling axis in NRAS mutant melanoma cell lines and the inhibition of PI3K/AKT signaling in BRAF mutant melanoma xenografts with acquired vemurafenib resistance. The LC-MRM approach targeting more than 80 cancer signaling proteins was highly sensitive and could be applied to fine needle aspirates from xenografts and clinical melanoma specimens (using 50 μg of total protein). We further showed MEK inhibition to be associated with signaling through the NFκB and WNT signaling pathways, as well as increased receptor tyrosine kinase expression and activation. Validation studies identified PDGF receptor β signaling as a potential escape mechanism from MEK inhibition, which could be overcome through combined use of AZD6244 and the PDGF receptor inhibitor, crenolanib. Together, our studies show LC-MRM to have unique value as a platform for the systems level understanding of the molecular mechanisms of drug response and therapeutic escape. This work provides the proof-of-principle for the future development of LC-MRM assays for monitoring drug responses in the clinic.

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