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Breast Cancer Res Treat:高胆固醇候选药物Ro48-8071有抗击乳腺癌潜能

  1. 乳腺癌
  2. 罗氏
  3. 胆固醇

来源:生物谷 2014-06-20 09:45

近日,密苏里大学研究人员发现一种最初作为降低胆固醇分子的化合物,不仅能停止乳腺癌进展,而且还可以杀死癌细胞。 胆固醇是在所有动物细胞中发现的一个分子,是细胞膜的结构成分,Salman Hyder教授说:因为肿瘤细

2014年6月19日讯 /生物谷BIOON/--近日,密苏里大学研究人员发现一种最初作为降低胆固醇分子的化合物,不仅能停止乳腺癌进展,而且还可以杀死癌细胞。

胆固醇是在所有动物细胞中发现的一个分子,是细胞膜的结构成分,Salman Hyder教授说:因为肿瘤细胞生长迅速,因此他们需要合成更多的胆固醇。科学家在致力于治愈乳腺癌中,往往寻求可能减缓或阻止疾病进展,包括消除癌细胞的替代靶标。在新的研究中,科学家发现靶向癌细胞胆固醇的生成,能导致乳腺癌细胞的死亡。

以往的研究表明,70%的乳腺癌女性是激素依赖性型,因此可用抗激素药物如他莫昔芬治疗。虽然肿瘤细胞可能最初响应治疗,但最终产生耐药性,出现乳腺癌细胞生长和扩散。胆固醇也可有助于抗激素疗法抵抗的发展,因为在肿瘤细胞中胆固醇回转化成激素。因此,这些胆固醇形成途径是对于治疗乳腺癌的潜在靶标。

使用由罗氏制药公司最初开发化合物用于治疗高胆固醇,以不同方式降低胆固醇的化合物,Hyder和他的团队将该化合物给予人类乳腺癌细胞。他们发现,该化合物有效地减少人类乳腺癌细胞的生长,能引起癌细胞死亡。最有趣的是,他们发现,他们所测试的降胆固醇药物能摧毁雌激素受体,后者是促进肿瘤细胞生长的蛋白质。

获得该信息后,Hyder和团队在乳腺癌小鼠体内测试该化合物的功效,注射该化合物后,Hyder发现该分子通过减少肿瘤细胞中雌激素受体,有效杀死乳腺癌细胞。在人乳腺癌细胞体外实验以及小鼠体内中,该化合物均显示出抗肿瘤特性,Hyder说:在这两种实验中,导致肿瘤生长的蛋白质被“消除”,从而导致更积极的乳腺癌细胞死亡。Hyder认为,进一步的临床试验将可导致出现一种具有抗击高胆固醇和癌症的双重作用的药物。(生物谷Bioon.com)

Cholesterol biosynthesis inhibitors as potent novel anti-cancer agents: suppression of hormone-dependent breast cancer by the oxidosqualene cyclase inhibitor RO 48-8071

Liang Y, Besch-Williford C, Aebi JD, Mafuvadze B, Cook MT, Zou X, Hyder SM.

In most human breast cancers, tumor cell proliferation is estrogen dependent. Although hormone-responsive tumors initially respond to anti-estrogen therapies, most of them eventually develop resistance. Our goal was to identify alternative targets that might be regulated to control breast cancer progression. Sulforhodamine B assay was used to measure the viability of cultured human breast cancer cell lines exposed to various inhibitors. Protein expression in whole-cell extracts was determined by Western blotting. BT-474 tumor xenografts in nude mice were used for in vivo studies of tumor progression. RO 48-8071 ([4'-[6-(Allylmethylamino)hexyloxy]-4-bromo-2'-fluorobenzophenone fumarate]; RO), a small-molecule inhibitor of oxidosqualene cyclase (OSC, a key enzyme in cholesterol biosynthesis), potently reduced breast cancer cell viability. In vitro exposure of estrogen receptor (ER)-positive human breast cancer cells to pharmacological levels of RO or a dose close to the IC50 for OSC (nM) reduced cell viability. Administration of RO to mice with BT-474 tumor xenografts prevented tumor growth, with no apparent toxicity. RO degraded ERα while concomitantly inducing the anti-proliferative protein ERβ. Two other cholesterol-lowering drugs, Fluvastatin and Simvastatin, were less effective in reducing breast cancer cell viability and were found not to induce ERβ. ERβ inhibition or knockdown prevented RO-dependent loss of cell viability. Importantly, RO had no effect on the viability of normal human mammary cells. RO is a potent inhibitor of hormone-dependent human breast cancer cell proliferation. The anti-tumor properties of RO appear to be in part due to an off-target effect that increases the ratio of ERβ/ERα in breast cancer cells.

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