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干细胞疗法的历史、现状与未来

来源:生物谷 2014-06-16 17:55

干细胞医疗技术的临床应用始于1968年,当年完成了世界上第一例骨髓移植术,其有效成分是造血干细胞。造血干细胞移植此后被大量用于治疗某些恶性血液病和肿瘤,而造血干细胞的来源逐渐从骨髓替换为外周血,进而是脐带血。1988年法国的Gluckman教授在国际上率先成功采用脐血造血干细胞移植,救治了一名贫血患儿,标志着脐带血造血干细胞移植时代的开启。全球现每年约进行 6 万例骨髓移植术,其中使用自体和同种异体造血干细胞完成骨髓移植术的患者人数分别为近3.5 万和 2.5 万例。截止2014年,全球进行了接近4万例的脐血移植术。除骨髓移植、脐血移植之外,其它来源的干细胞产品正逐渐步入临床应用阶段,面向的疾病类型大幅度增加,未来将超过造血干细胞移植的数量。

已上市干细胞治疗产品

大多数已上市和正在开发中的干细胞治疗产品利用的均是间充质干细胞(下文简称MSC)。例如在加拿大和新西兰等地获得批准用于治疗儿童急性移植物抗宿主病的Prochymal,在韩国获批的用于治疗急性心梗的Hearticellgram-AMI、用于治疗肛门瘘的Cupistem,以及用于治疗退行性关节炎和关节软骨损伤的Cartistem。此外,在组织工程骨生物产品中,至少有 3 种使用了MSC 移 植 物 基 质-- NuVasive 公司的 Osteocel、Orthofix 公司的 Trinity 和 Skye Orthbiologies 公司的 LiquidGen。干细胞移植物是骨移植物市场中增长最快的部分,预期 2015 年全球市值将达 6 亿美元。

开发中的新干细胞治疗产品

某些间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSC)治疗产品已经进入后期的临床试验研究,可望在不久之后即获准进入临床应用。在下文中,将对这些在开发产品以及中国在开发的一些产品做一些介绍。

脐血里含有的造血干细胞的数量少,目前是制约脐血移植广泛开展的瓶颈。MSC因为有支持造血、扩增造血干细胞的功能,因而被广泛认可是提高脐血移植效果的辅助干细胞。Gamida 细胞公司的 StemEx 是一种基于多份脐带血的MSC产品,目标适应症为骨髓移植术和脐血移植术,估计将在2014 年内获准上市。它的竞争产品Mesoblast 公司的MSC产品,后者也是造血干细胞治疗产品,目前正在进行Ⅲ期临床试验。另一种有望获准上市的在研MSC治疗产品是 TiGenix 公司的 Cx601,现在正在进行用于治疗复杂性肛周瘘的Ⅲ期临床试验,预计将在2014 年第二季度出结果。

针对心血管疾病的在研干细胞治疗产品

虽然通常认为MSC不会分化出能够修复心血管病变的细胞谱系,但一些临床研究却报告了阳性结果。研究人员现在主要认为这是由于MSC的营养效应所致。在这一领域处于领先地位的是 Baxter 医疗保健公司的造血干细胞产品,它以注入心肌内方式使用,目前正在进行用于减少慢性心肌缺血患者心绞痛发作频率的临床试验(Ⅲ期),预计在2016年将出结果。至今获得的研究数据显示,该产品能够提高心脏的血流量,减少患者的心绞痛发作频率。

Baxter的直接竞争对手是 NeoStem 公司的 AMR-001,后者是一种源自自体骨髓的造血干细胞产品,以注入栓塞相关动脉的方式使用,目标适应症为心肌梗塞。AMR-001 目前正在进行Ⅱ期临床试验,估计 2014 年底出结果。

其它处于开发后期的针对心血管病的干细胞治疗产品还有 Aastrom 公司的Ixmyelocel-T,目前正在治疗扩张性心肌病的Ⅲ期临床试验,估计将在2015 年上半年出结果。Bioheart 和 Cytori 两公司的干细胞治疗产品亦已分别进入了Ⅱ期临床试验阶段。Cardio3 生物科学公司的 C-Cure 是一种能分化成心肌细胞,注入心脏使用的自体MSC产 品,2012 年 1 月 已 完 成 一 项 Ⅱ / Ⅲ 期 临 床 试 验。Aldagen、 Cardiogenesis 和 Pluristem 治疗学产品等公司亦在开发用于治疗心血管病的干细胞产品。

针对免疫病的在研干细胞治疗产品

MSC的免疫抑制功能使得它们有望用于治疗类风湿性关节炎和节段性回肠炎(即克罗恩病)等自体免疫疾病。为此,在这一领域处于开发领先地位的 Osiris 治疗学产品公司的 Prochymal 正在进行一系列临床试验,以致力于证实其对自身免疫疾病治疗的有效性。而Alliancells 生物科学和 AlloCure 两家公司也在开发此类干细胞治疗产品。

说到自体免疫病,这里必须要提一下我国的MSC治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、干燥症等的研发工作。这一工作由江苏省风湿免疫病协作组开展,牵头单位是南京大学医学院附属鼓楼医院,组里包括江苏省最好的几个风湿免疫专家团队,协作单位是总部位于无锡的博雅干细胞集团。这是一个正规的临床研究项目,走过了体外实验、毒理学研究、药理学研究、临床研究等各个阶段,历时近10年。相关成果发表在国际一流期刊上,获得了国内外同行的认可。江苏省风湿免疫病协作组和博雅干细胞集团将携手欧洲骨髓移植组织,一起开展中国第一个中欧合作的干细胞临床研究项目。

针对糖尿病的在研干细胞治疗产品

糖尿病是干细胞疗法的重要目标适应症之一。干细胞衍生的胰腺胰岛 β细胞能够被移植至胰腺内,从而潜在治愈需要胰岛素长期管理的 1 型糖尿病患者。不过,在这一亚领域仍有一些相关问题亟待解决,包括能否避免移植后的排异反应、移植后是否有长期的治疗应答,以及可否获得充足的供体等。Cellonis 生物技术、Ixion 生物技术和 ViaCyte 三家公司都在开发此类干细胞治疗产品。

针对中枢神经系统疫病的在研干细胞治疗产品

中枢神经系统疾病也是干细胞疗法的重要目标适应症之一。目前,BrainStorm 治疗学产品和 NeuroGeneration 两家公司正在积极开发用于治疗帕金森病的干细胞治疗产品 ,Neuralstem 公司则在研究人神经细胞产品,后者被认为可能具有神经保护作用。ReNeuron 公司也在研究一种名为ReN001的神经细胞产品,并已开始在缺血性卒中患者中进行临床试验。此外,Stem Cell 治疗学产品公司的旨在使卒中后功能性脑质再生的 NTx-265 和 StemCells 公司的旨在治疗神经元蜡样脂褐质沉积症(即巴登病)的神经细胞产品亦已进入了临床试验阶段。StemCells 公司仍然在继续开发用于治疗阿尔茨海默病的干细胞治疗产品。

国际上进入后期临床,有可能获批的干细胞药物总结在下表中:

Aastrom 生物科学

Ixmyelocel-T(自体多细胞疗法产品) 

严重肢体缺血症和扩张性心肌病

Gamida 细胞

StemEx(体外扩增的脐带血干细胞)

血液肿瘤的造血干细胞移植术

Mesoblast

成品型间质干细胞前体

血液系统肿瘤的造血干细胞移植术

Osiris 治疗学产品

Prochymal(成人间充质干细胞)

节段性回肠炎

 Baxter 医疗保健

Auto-CD34+细胞(自体CD34+ 细胞)

慢性心肌缺血

TiGenix

Cx601(来自脂肪的干细胞悬浮液)

复杂性肛周瘘

Bioheart 

MyoCell(自体成肌细胞)

充血性心力衰竭

Cytori

治疗学产品

来自脂肪的干细胞和再生细胞 急性心肌梗塞

Stempeutics

研究 Stempeucel(成人间质干细胞)

 严重腿缺血症

Cardio3

科学 C-Cure(处理过的骨髓源干细胞)

充血性心力衰竭

未来干细胞疗法的市场展望

以上只是对接下来几年内将会出现的部分干细胞治疗产品的展望。笔者相信,在5~8年左右的时间里,干细胞治疗产品的临床研究将出现爆发性增长,目标适应症也将会大大增加。在2011 年,全球干细胞治疗产品市值为 30 亿美元左右,该市场几乎由MSC治疗产品占据全部河山。而干细胞库和干细胞辅助产品的合计销售额也高达 30 亿美元左右。整体来看,干细胞疗法的应用前景广阔,其总市场预期在 2016 年将扩展至 100亿美元,而届时整个干细胞产业将超过500亿美元。

(注:本文主要参考了2013年3月发表于Nature Review 上的文章Stem Cell Therapy Market)

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