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专家激辩处临床使用边缘的线粒体替换技术

来源:中国科学报 2014-05-26 23:57

英国纽卡斯尔大学神经学家Douglass Turnbull经常遇到很多患有无法治愈的致命性疾病的患者。但当遇到Sharon Bernardi及其儿子Edward时,Turnbull感到了从未有过的无助。

Bernardi的前3个孩子在刚出生时就夭折了,死因是血管里积累的一种令医生费解的酸。因此,当Edward将健康长大时,Bernardi感到非常欣慰。Bernardi回忆道:“他完成了一系列里程碑式的事件:他能坐,能爬,14个月时就学会了走路。”但当Edward两岁时,他走几步路后就容易摔倒,最后发展为严重癫痫。1994年,Edward 4岁,他被诊断为利氏病,这是一种影响中枢神经系统发育的线粒体病。医生告诉Bernardi,如果她的儿子能活到15岁,就将是一个巨大的奇迹。

Turnbull回忆起此事时感到很绝望,他说:“不管我们做什么,我们都无法帮助像Bernardi这样的家庭。”这种挫败感激发Turnbull开始研究辅助生殖技术以预防类似利氏病这样的疾病。利氏病的病因是儿童线粒体(细胞中制造能量的结构)突变导致中枢神经系统发生退行性损害。线粒体有自己的基因组——名为线粒体DNA,基因突变将导致诸多综合征。

对于线粒体疾病患者来说,要想拥有一个亲生的健康后代,最好的办法是将发生突变的线粒体核基因取出,并将其与捐赠者健康的卵子相结合。这一过程被称为体外受精(IVF)。Turnbull和其他研究者已经在小鼠、猴子和人工培养的卵细胞上测试了该技术。现在,他们表示,是开展人体试验的时候了。英国议会决定在今年晚些时候对该提议进行表决;如果得到通过,英国将成为首个允许对未出生婴儿进行基因改造的国家。

但一些科学家对该技术的安全性表示担忧,越来越多的积极分子、论理学家、政治家认为,如果该法案通过,将导致一大批“设计婴儿”的出现。毕竟迄今为止,改变物种遗传性状的基因导入仍是伦理道德上的禁忌。由于美国也考虑放行类似的技术,因该美国监管部门和科学家也密切注视着这场发生在英国的辩论。干细胞基金会(一家位于纽约市的非营利性研究机构)科学家Dieter Egli说:“我欣赏英国取得的重要进展。我认为在这方面英国远远走在美国的前面。”

致命的遗传

学界普遍认可的理论提出,线粒体曾是一个独立存在的细菌,之后被“固定”在宿主细胞中,旨在促进细胞生成能量运送分子ATP的能力。因此,每个线粒体都有自己的基因组,但并不是所有基因都在发挥作用——例如人类线粒体基因组就有37个无价值的基因。

和细胞核中的基因(来自父母双方的染色体)不同,人体的所有线粒体都来于母亲的卵子。和核基因组相比,线粒体基因组较不稳定,发生随机基因突变的概率要高出1000倍。每5000个新生儿中,就有一个患有因线粒体突变而导致的疾病。这种突变会影响大脑和肌肉中消耗能量的细胞。病情的严重程度取决于母亲遗传给孩子缺陷线粒体的数量。

20世纪70年代末,Turnbull首次对粒线体疾病和能量代谢产生兴趣。当时他是神经内科的一名初级医生。英国空军的一名士兵来到Turnbull所在的诊所。这名士兵患上了一种奇怪的病:不管什么时候,只要他向前走,他的肌肉就突然僵硬,迫使他停下。Turnbull怀疑他患上了某种线粒体疾病——尽管他的推测是错误的,但Turnbull对该领域的兴趣愈发浓厚。

Turnbull发现,线粒体疾病的治疗方法非常有限,例如给病人开抗痉挛药防止癫痫发作,而不是找到根本的生物学病因。

20世纪90年代中期,Turnbull遇见了Bernardis,肌活组织检查确诊Bernardi携带突变的线粒体。Bernardi说:“Turnbull简直不敢相信,他认为我看起来就是个健康人。”这一诊断帮助Bernardis了解了自己和家庭的健康问题。Bernardi的妈妈也失去了几个孩子,并且在五十多岁时饱受心脏疾病困扰。Bernardi的表妹和其他几名家庭成员也遭受过丧子之痛。Bernardi说:“这是整个家族的灾难。” Bernardi的悲剧促使Turnbull下决心找到防止婴儿遗传母亲突变线粒体的方法。

其他人也有类似的想法。20世纪80年代,胚胎学家以小鼠为研究对象,使用原核移植技术研究卵细胞细胞质的作用。这一过程包括将一个受精卵中的核DNA移植到另一个受精卵中——保留该核DNA中的绝大多数成分,包括线粒体。1996年,研究人员提出,类似的技术能阻止人类卵子中线粒体疾病的传播。

2000年起,Turnbull的实验室开始复制小鼠研究。他和纽卡斯尔大学生殖生物学家Mary Herbert与Alison Murdoch计划以未成功受精、没有希望生成胚胎的卵子为研究对象。

他们花费了18个月说服监管部门同意这一研究。英国人类受精与胚胎管理局(HFEA)两次拒绝了该团队的申请,理由是该程序将改变卵子的“遗传结构”——根据1990年出台的生育胚胎法令,这样的行为是违法的。作为回应,研究人员指出,这一术语很模糊且并不适用于原核移植。他们第三次提出了申请,2005年,这一要求获得了批准。

相关问题

人类卵细胞只有0.1毫米宽,原核移植必须在显微镜下才能进行,且需要在经过特殊设计的房间内——保证温度的可控和空气流向。Herbert说:“当做这项实验时,我们都屏住呼吸,尽力控制手不颤抖。”

在2010年5月发表的一篇论文中,纽卡斯尔大学的研究人员指出,他们曾经采用的异常受精卵在经过原核移植后,被置于人工培养的环境中。至关重要的是,被移植的原核几乎没有携带线粒体,意味着由此产生的胚胎能在很大程度上“远离”致病的突变体线粒体。

但该过程仍存在很多问题。这种移植的有效性有多大——接受移植的妇女有希望怀孕吗?该过程会引起阻碍发展的分子或基因变化吗?英国政府会允许这种技术在诊所中开展吗?

前线战场

2010年,纽卡斯尔大学的研究团队要求英国政府考虑修改法律。之前的法律禁止科学家对人体进行线粒体DNA替代疗法。这一要求迫使政府召开了一系列听证会,独立科学家、生物伦理学家、监管者、公众和其他人员都参与其中。另一场科学审查也将在接下来的几周开始。

伦敦市维康信托基金会(英国最大的生物医学研究慈善组织)资深政策顾问Nancy Lee说:“这场科学审查是以实证为基础的决策的良好范例,尽最大可能保证了公众的知情权。” 维康信托基金会已经向Turnbull的团队提供了总计440万欧元(约合740万美元)的资助,并在敦促政府修改法案的过程中发挥了政治影响力。

先前的数个研究已经证实,针对小鼠、果蝇和其他生物体的线粒体替换技术鲜少引发呼吸系统、认知能力和生育能力方面的问题。德国蒂宾根大学进化生物学家、科学审查小组负责人Klaus Reinhardt质疑,是否有足够的安全数据能确保临床试验向前推进。

一些批评者使用了非常情绪化的语言。3月,在一场议会辩论和《每日电讯报》的专栏里,保守党议员Jacob Rees-Mogg将线粒体替换技术等同于克隆。他说,该技术将导致优生学的滥用。“在英国,我们对转基因作物尚且存在很大担忧,但我们竟然鲁莽地推动一项有关‘转基因婴儿’的运动。”

2013年3月,在一封写给《纽约时报》的信中,一个由几十位学者和就职于宗教机构的生物伦理学家组成的国际联盟也表达了类似情绪。他们表示:“线粒体替换技术正在为进一步的遗传改造放行,将带来不可预见的后果。”

为了打消这些顾虑,Turnbull和其他支持者表示,这项技术将仅应用于避免严重的线粒体疾病。研究人员也公开了病人的故事,例如Bernardi一家的困境。他们把线粒体替换比作更换相机的电池,并表示线粒体DNA仅占整个基因组的一小部分,几乎不会影响一个人的遗传性状。Turnbull说:“在我看来,这绝不是一场灾难。此外,这也不是‘设计婴儿’。我们正在做的事情,旨在预防严重的、危及生命的致残疾病。”(生物谷Bioon.com)

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