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EMBO J:结肠癌糖代谢模式异常的分子机制

来源:生物谷 2014-05-14 08:59

2014年5月14日讯 /生物谷BIOON/--60余年前,Otto Warburg认识到癌细胞与正常细胞糖代谢途径不同。不是典型的柠檬酸循环氧化步骤,肿瘤细胞是通过糖酵解途径代谢糖。在EMBO Journal杂志上,美国研究人员近日报告,结肠癌这种差异的原因是Wnt信号通路发生变化,Wnt信号通路是在这些肿瘤中一个重要的通信通路。

癌症细胞与正常细胞有不同的代谢需求,加州大学欧文分校教授Marian Waterman表示:然而到现在为止,这种代谢重新编程如何发生在结肠癌症中的分子证据没有被很好地定义,我们的结果表明,Wnt信号传导在建立有氧糖酵解以作为主要的糖代谢途径中具有重要作用。我们也已经能够确定癌细胞中Wnt信号的关键分子靶标之一。

Wnt信号已被证实与许多癌症有关联。然而,这些作用已被归因于它在细胞周期的调控。研究人员决定分析是否Wnt信号在癌症中还有另一个角色,特别是在代谢中。

使用生化分析和先进成像技术,研究人员在活细胞中发现阻断Wnt基因活性,能降低糖酵解,促进转变为柠檬酸循环的糖代谢,并降低肿瘤的生长。研究人员还发现这种丙酮酸脱氢酶激酶1是Wnt信号下游调控的酶之一。

除了减少肿瘤的大小,阻断Wnt基因能减少供给肿瘤能量的血管的数目。这些效果可以通过恢复丙酮酸脱氢酶激酶1活性来逆转,Waterman说:这项研究的结果提示Wnt信号通路或是癌症新疗法的潜在靶标。(生物谷Bioon.com)

Wnt signaling directs a metabolic program of glycolysis and angiogenesis in colon cancer

Kira T. Pate, Chiara Stringari, Stephanie Sprowl Tanio, Kehui Wang, Tara TeSlaa, Nate P. Hoverter, Miriam M. McQuade, Chad Garner, Michelle A. Digman, Michael A. Teitell, Robert A. Edwards, Enrico Gratton, Marian L. Waterman

Much of the mechanism by which Wnt signaling drives proliferation during oncogenesis is attributed to its regulation of the cell cycle. Here, we show how Wnt/β‐catenin signaling directs another hallmark of tumorigenesis, namely Warburg metabolism. Using biochemical assays and fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM) to probe metabolism in vitro and in living tumors, we observe that interference with Wnt signaling in colon cancer cells reduces glycolytic metabolism and results in small, poorly perfused tumors. We identify pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) as an important direct target within a larger gene program for metabolism. PDK1 inhibits pyruvate flux to mitochondrial respiration and a rescue of its expression in Wnt‐inhibited cancer cells rescues glycolysis as well as vessel growth in the tumor microenvironment. Thus, we identify an important mechanism by which Wnt‐driven Warburg metabolism directs the use of glucose for cancer cell proliferation and links it to vessel delivery of oxygen and nutrients.

 

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