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Am JRCC Med:科学家发现可明显改善致死性肺部疾病患者生存率的新型蛋白

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来源:生物谷 2014-05-10 15:54

近日,来自伊利诺伊大学的研究人员通过研究发现了一种蛋白分子,其可以有效减缓个体肺纤维化的进展,肺纤维化是一种进展性的肺部疾病,在确诊后的3至5年往往会引发患者死亡,相关研究成果刊登于国际杂志the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine上。

2014年5月9日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自伊利诺伊大学的研究人员通过研究发现了一种蛋白分子,其可以有效减缓个体肺纤维化的进展,肺纤维化是一种进展性的肺部疾病,在确诊后的3至5年往往会引发患者死亡,相关研究成果刊登于国际杂志the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine上。

世界范围内受肺纤维化影响的个体大约500万人,其会引发患者肺部出现纤维瘢痕以及导致患者呼吸短促,最终引发患者死亡;慢性炎症和自体免疫疾病往往可以引发患者肺部纤维化,而且暴露于石棉、有毒气体以及辐射下也会引发肺癌,当前针对肺纤维化的疗法比较受限,因为一旦肺部结疤形成其就是永久性的,当前肺部移植是仅有的疗法。

研究者Long Shuang Huang表示,寻找到一种治疗肺纤维化的靶向性疗法会让我们异常兴奋,尤其是该疗法可以明显缓解某些患者的病情;此前研究中研究者发现了参与肺纤维化的一些基因的改变,这其中就包括编码名为心磷脂酰基转移酶(LYCAT)的基因。

为了调查LYCAT在肺纤维化发展过程中的作用,研究人员测定了特发性肺纤维化患者机体血液中的LYCAT水平,那些高水平LYCAT的患者往往具有较高的肺部功能,而且相比LYCAT水平较低的个体来讲其三年的生存比率较高;研究者Huang说道,高水平的LYCAT和较高的肺部功能以及预后直接相关,这样我们基本就可以确定LYCAT具有一种肺部保护功能,或者说是其可以降低/减缓肺纤维化的发展。

因此通过增强肺纤维化患者机体中的LYCAT水平或许是一种新型治疗肺纤维化的有效手段;与此同时研究者也观察了LYCAT在肺部组织结疤小鼠机体中所扮演的角色,发现在LYCAT基因敲除的小鼠机体中,结疤会很容易形成,而较高水平LYCAT的小鼠机体中的结疤则相对较为缓慢。研究者表示,未来或许可以开发小分子的化合物来增强LYCAT的形成,从而间接治疗肺纤维化的患者。(生物谷Bioon.com)

 

The Mitochondrial Cardiolipin Remodeling Enzyme Lysocardiolipin Acyltransferase (LYCAT) is a Novel Target in Pulmonary Fibrosis

Long Shuang Huang, Biji Mathew, Haiquan Li, Yutong Zhao, Shwu-Fan Ma, Imre Noth, Sekhar P. Reddy, Anantha Harijith, Peter V. Usatyuk, Evgeny V. Berdyshev, Naftali Kaminski, Tong Zhou, Wei Zhang, Yanmin Zhang, Jalees Rehman, Sainath R. Kotha, Travis O. Gurney, Narasimham L. Parinandi, Yves A. Lussier, Joe G.N. Garcia, and Viswanathan Natarajan

 

Rationale: Lysocardiolipin acyltransferase (LYCAT), a cardiolipin-remodeling enzyme regulating the 18:2 linoleic acid pattern of mammalian mitochondrial cardiolipin, is necessary for maintaining normal mitochondrial function and vascular development. We hypothesized that modulation of LYCAT expression in lung epithelium regulates development of pulmonary fibrosis. Objectives: To define a role LYCAT in human and murine models pulmonary fibrosis. Methods: We analyzed the correlation of LYCAT expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with the outcomes of pulmonary functions and overall survival, and used the murine models to establish the role of LYCAT in fibrogenesis. We studied the LYCAT action on cardiolipin remodeling, mitochondrial ROS generation, and apoptosis of alveolar epithelial cells under bleomycin challenge. Measurements and Main Results: LYCAT expression was significantly altered in PBMCs and lung tissues from IPF patients, which was confirmed in two preclinical murine models of IPF, bleomycin- and radiation-induced pulmonary fibrosis. LYCAT mRNA expression in PBMCs directly and significantly correlated with carbon monoxide diffusion capacity (DLCO), pulmonary function outcomes, and overall survival. In both bleomycin- and radiation-induced pulmonary fibrosis murine models, hLYCAT over-expression reduced several indices of lung fibrosis whereas, down-regulation of native LYCAT expression by siRNA accentuated fibrogenesis. In vitro studies demonstrated that LYCAT modulated bleomycin-induced cardiolipin remodeling, mitochondrial membrane potential, ROS generation, and apoptosis of alveolar epithelial cells, potential mechanisms of LYCAT-mediated lung protection. Conclusions: This study is the first to identify modulation of LYCAT expression in fibrotic lungs and offers a novel therapeutic approach for ameliorating lung inflammation and pulmonary fibrosis.

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