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PLoS ONE:新型肽类可通过阻断DNA复制来杀灭神经瘤细胞

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来源:生物谷 2014-04-18 10:20

来自国外的研究人员通过研究发现一种名为R9-caPep的肽类可以对神经细胞瘤细胞进行靶向作用,破坏其细胞核抗原(PCNA)的增殖从而来杀灭神经细胞瘤细胞

2014年4月18日 讯 /生物谷BIOON/ --神经细胞瘤是引发儿童死亡的癌症之一,在儿童癌症死亡中所占比例为15%,高风险的神经细胞瘤患者其5年生存期往往是40%至50%;近日,刊登在国际杂志PLoS ONE上的一篇研究论文中,来自国外的研究人员通过研究发现一种名为R9-caPep的肽类可以对神经细胞瘤细胞进行靶向作用,破坏其细胞核抗原(PCNA)的增殖从而来杀灭神经细胞瘤细胞,PCNA是神经细胞瘤细胞DNA合成、复制以及修复的必需蛋白质。

研究者Long Gu表示,此前研究中我们已经鉴别出了一系列在癌症细胞中表达的PCNAs,因此我们想研究是否可以通过肽类的作用可以抑制癌症相关的PCNAs进行表达,这对于开发运输靶向性疗法来抑制恶性肿瘤细胞非常关键。

本文研究中,研究者建立了和伴随癌症PCNAs相关的肽类蛋白R9-caPep,随后研究者将R9-caPep添加到不同的神经瘤细胞培养基中,通过观察研究者发现,R9-caPep可以有效阻断神经瘤细胞中的PCNA的活性,并且对于非癌性细胞无任何影响。

R9-caPep干扰癌细胞中的PCNA往往会导致癌细胞中DNA的复制和损伤修复功能被抑制,进而会诱导癌细胞死亡;与此同时R9-caPep也会促进神经瘤细胞对抗癌药物顺铂更加敏感。未来研究者将进行动物试验来验证他们的结论,在这项研究中研究者发现注射R9-caPep的小鼠机体中并没有肿瘤生长,而在对照小鼠机体中的肿瘤尺寸是正常尺寸的三倍,而且在25天内其肿瘤量出现了成倍增长的趋势。

另外研究者还发现R9-caPep对于携带过量表达MYCN基因的癌细胞的作用尤其有效,MYCN基因和高风险及恶性的神经细胞瘤直接相关;基于以上研究,研究人员将会通过深入研究来阐明R9-caPep破坏癌细胞DNA复制和修复的分子机理,本文研究将对于开发其它癌症的靶向性疗法也具有一定的意义。(生物谷Bioon.com)

A PCNA-Derived Cell Permeable Peptide Selectively Inhibits Neuroblastoma Cell Growth

Gu L, Smith S, Li C, Hickey RJ, Stark JM, et al.

Proliferating cell nuclear antigen (PCNA), through its interaction with various proteins involved in DNA synthesis, cell cycle regulation, and DNA repair, plays a central role in maintaining genome stability. We previously reported a novel cancer associated PCNA isoform (dubbed caPCNA), which was significantly expressed in a broad range of cancer cells and tumor tissues, but not in non-malignant cells. We found that the caPCNA-specific antigenic site lies between L126 and Y133, a region within the interconnector domain of PCNA that is known to be a major binding site for many of PCNA's interacting proteins. We hypothesized that therapeutic agents targeting protein-protein interactions mediated through this region may confer differential toxicity to normal and malignant cells. To test this hypothesis, we designed a cell permeable peptide containing the PCNA L126-Y133 sequence. Here, we report that this peptide selectively kills human neuroblastoma cells, especially those with MYCN gene amplification, with much less toxicity to non-malignant human cells. Mechanistically, the peptide is able to block PCNA interactions in cancer cells. It interferes with DNA synthesis and homologous recombination-mediated double-stranded DNA break repair, resulting in S-phase arrest, accumulation of DNA damage, and enhanced sensitivity to cisplatin. These results demonstrate conceptually the utility of this peptide for treating neuroblastomas, particularly, the unfavorable MYCN-amplified tumors.

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