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Nat Commun:特殊的拼接突变体网络可揭示自闭症基因之间的关联

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  6. 自闭症

来源:生物谷 2014-04-12 16:45

来自加尼弗尼亚大学等处的研究人员通过研究揭示了和自闭症相关的一个新的方面,研究者表示,参与自闭症发生的蛋白质可以和许多之前已知的配偶体蛋白质发生反应,这些反应在自闭症早期并不会被检测到,因为他们参与了形成自闭症基因的拼接过程,相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上。

2014年4月12日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,来自加尼弗尼亚大学等处的研究人员通过研究揭示了和自闭症相关的一个新的方面,研究者表示,参与自闭症发生的蛋白质可以和许多之前已知的配偶体蛋白质发生反应,这些反应在自闭症早期并不会被检测到,因为他们参与了形成自闭症基因的拼接过程,相关研究刊登于国际杂志Nature Communications上。

科学家们已经从人类大脑中发现了成百上千个自闭症基因的突变体形式,随后对其进行筛选鉴别出了和其发生反应的配偶体蛋白;通过拼接自闭症基因产生的蛋白质和其配偶体蛋白可以形成一系列的生化网络,这就为揭示自闭症基因之间的关联提供了一定的线索。

研究者Lilia Iakoucheva博士表示,当我们发现可以将拼接的自闭症基因形式添加到生化网络中后,就可以使得反应的总数量加倍,在某些情况下自闭症基因的拼接形式可以和完全不同类型的蛋白质发生反应,我们从生化网络中就可以看到对于相同蛋白质会有不同的突变体形式。

研究者绘制的生化网络是首次从蛋白质组学尺度来绘制的反应网络,通过网络研究者们就可以看出多种自闭症基因之间互相连接的形式和分子机制,一种和自闭症相关的名为拷贝数突变的突变形式,其往往可以彼此直接互相连接,或者间接通过某种方式进行连接,这就揭示了共享的生化路径或许会在携带不同自闭症突变的患者机体中被干扰。

研究者绘制的这种新型生化网络可以为后期研究自闭症的发病提供很好的研究基础,比如研究者们可以利用收集的400多个自闭症候选基因的拼接突变体来研究和其发病相关的蛋白质突变体。最后Iakoucheva教授表示,利用新型的自闭症组合网络,我们就可以调查新发现的突变体如何影响这种新型的生化网络,这对于揭示自闭症的发病机制,以及开发新型靶向疗法都提供了很好的研究线索。(生物谷Bioon.com)

Protein interaction network of alternatively spliced isoforms from brain links genetic risk factors for autism

Roser Corominas, Xinping Yang, Guan Ning Lin, Shuli Kang, Yun Shen, Lila Ghamsari, Martin Broly, Maria Rodriguez, Stanley Tam, Shelly A. Trigg, Changyu Fan, Song Yi, Murat Tasan, Irma Lemmens, Xingyan Kuang, Nan Zhao, Dheeraj Malhotra, Jacob J. Michaelson, Vladimir Vacic, Michael A. Calderwood et al.

Increased risk for autism spectrum disorders (ASD) is attributed to hundreds of genetic loci. The convergence of ASD variants have been investigated using various approaches, including protein interactions extracted from the published literature. However, these datasets are frequently incomplete, carry biases and are limited to interactions of a single splicing isoform, which may not be expressed in the disease-relevant tissue. Here we introduce a new interactome mapping approach by experimentally identifying interactions between brain-expressed alternatively spliced variants of ASD risk factors. The Autism Spliceform Interaction Network reveals that almost half of the detected interactions and about 30% of the newly identified interacting partners represent contribution from splicing variants, emphasizing the importance of isoform networks. Isoform interactions greatly contribute to establishing direct physical connections between proteins from the de novo autism CNVs. Our findings demonstrate the critical role of spliceform networks for translating genetic knowledge into a better understanding of human diseases.

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