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Cell Reports:90%的儿童骨肿瘤存在TP53突变

来源:生物谷 2014-04-07 08:44

2014年4月7日讯 /生物谷BIOON/--近日,St. Jude儿童研究医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划发现肿瘤抑制基因TP53突变在90%的骨肉瘤都存在,暗示突变在骨肿瘤的早期发展起着关键的作用。这项研究发表在Cell Reports杂志上。

TP53在几乎所有骨肉瘤都突变的发现,也有助于解释在骨肉瘤的治疗中存在的一个长期矛盾,这就是为什么标准剂量的放射治疗针对肿瘤基本无效。每年,大约400名儿童和青少年诊断出骨肉瘤,使之成为最常见的小儿骨肿瘤。

共同通讯作者Michael Dyer博士说:骨肉瘤的治疗20多来年,一直未有变化,治愈率均止步于70%左右。该研究提供了新疗法的基础,更直接地标识出了TP53基因突变的重要性。

TP53“搬运”组装p53蛋白的指令,p53在DNA修复和细胞死亡中起到作用。p53基因的失活可帮助肿瘤细胞在放射治疗下存活。以往的研究估计,四分之一到一半骨肉瘤中TP53突变,提示应该会有显著比例患者对辐射做出反应。但情况并非如此。

随着全基因组测序发展,我们正在获得新的见解,TP53各种突变促进骨肉瘤的发展,合著者Richard K. Wilson博士说:这些信息在设计治疗方案中将是非常有益的。这项研究涉及全基因组测序32例34骨肉瘤肿瘤,病人的正常基因组也被测序。

该研究显示,55%的TP53突变是由结构变化引起的。当染色体断裂和重新组合,这些突变发生。骨肉瘤是由染色体重排,而不是点突变(组成基因的DNA的微小变化)导致。这表明,骨肉瘤细胞对染色体断裂特别敏感或能耐受适应染色体断裂。

除了TP53,测序结果显示骨肉瘤中充斥着影响许多其他癌症基因的结构变化。这些基因包括基因ATRX和RB1,ATRX和RB1是在其他儿科实体肿瘤中的突变。疑似癌基因DLG2也在一半骨肉瘤中突变。一半肿瘤也包括不寻常的大量的DNA点突变,这些DNA点突变在近染色体断裂部位呈簇状聚集。这种局部高频突变称为kataegis,2012年在乳腺癌中发现。这项研究中发现的高频突变不包括TP53,ATRX或其他基因,但Dyer表示,这一发现再次说明了基因组的不稳定性是这种癌症的标志。

这项研究还产生了一个新的测试,以简化识别TP53结构变化。该测试可以用来为筛选其他癌症或存储在组织库中的肿瘤样本中的改变。这次测试使人们有可能要问,是否p53结构变化患者比其他TP53突变患者有不同的结果,Dyer说,这也是我们临床研究工作的重点。这项研究是儿科癌症基因组计划的一部分,该项目已测序700名年轻癌症患者正常基因组和肿瘤基因组。(生物谷Bioon.com)

 

doi:10.1016/j.celrep.2014.03.003
Recurrent Somatic Structural Variations Contribute to Tumorigenesis in Pediatric Osteosarcoma

Xiang Chen, Armita Bahrami, Alberto Pappo, John Easton, James Dalton, Erin Hedlund, David Ellison, Sheila Shurtleff, Gang Wu, Lei Wei, Matthew Parker, Michael Rusch, Panduka Nagahawatte, Jianrong Wu, Shenghua Mao, Kristy Boggs, Heather Mulder, Donald Yergeau, Charles Lu, Li Ding, Michael Edmonson, Chunxu Qu, Jianmin Wang, Yongjin Li, Fariba Navid, Najat C. Daw, Elaine R. Mardis, Richard K. Wilson, James R. Downing,et al.

Pediatric osteosarcoma is characterized by multiple somatic chromosomal lesions, including structural variations (SVs) and copy number alterations (CNAs). To define the landscape of somatic mutations in pediatric osteosarcoma, we performed whole-genome sequencing of DNA from 20 osteosarcoma tumor samples and matched normal tissue in a discovery cohort, as well as 14 samples in a validation cohort. Single-nucleotide variations (SNVs) exhibited a pattern of localized hypermutation called kataegis in 50% of the tumors. We identified p53 pathway lesions in all tumors in the discovery cohort, nine of which were translocations in the first intron of the TP53 gene. Beyond TP53, the RB1, ATRX, and DLG2 genes showed recurrent somatic alterations in 29%–53% of the tumors. These data highlight the power of whole-genome sequencing for identifying recurrent somatic alterations in cancer genomes that may be missed using other methods.

 

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