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Devel Cell:科学家揭示机体心脏瓣膜缺失的遗传分子机制

  1. Devel Cell
  2. 分子机制
  3. 心脏瓣膜
  4. 机体
  5. 缺失

来源:生物谷 2014-04-03 00:27

刊登在国际杂志Developmental Cell上的一篇研究论文中,来自波恩大学等处的科学家通过研究发现,关键基因Creld1对于小鼠的心脏瓣膜发育非常关键,而在人类机体中也存在和Creld1类似的基因,本项研究对于理解个体心脏瓣膜缺失的病理学机制提供了很好的思路。

2014年4月3日 讯 /生物谷BIOON/ --心脏瓣膜缺失是引起新生儿死亡的常见原因,近日,刊登在国际杂志Developmental Cell上的一篇研究论文中,来自波恩大学等处的科学家通过研究发现,关键基因Creld1对于小鼠的心脏瓣膜发育非常关键,而在人类机体中也存在和Creld1类似的基因,本项研究对于理解个体心脏瓣膜缺失的病理学机制提供了很好的思路。

房室间隔缺损(AVSD)是一种先天性的心脏病,其主要表现为心脏瓣膜和心中隔发育畸形,如果不进行手术及时治疗,头一个月出生的患儿死亡率极高;甚至在成年个体中未经确认的AVSD的发病率也在6%左右。

Creld1基因的改变会增加AVSD的发病风险,然而基因和疾病之间的具体分子关联至今尚不清楚;文章中研究者利用小鼠模型揭示了Creld1在小鼠心脏发育过程中扮演着重要作用,如果剔除Creld1基因的功能,小鼠心脏瓣膜和心中隔的前体细胞就不再进行发育了。

Dagmar Wachten博士表示,在胚胎发育阶段,心脏作为第一个器官首先进行发育,其可以通过血管系统来泵血,这对于及时将氧气和营养物质补给其它器官非常重要。本文中研究者发现,基因Creld1可以通过所谓的钙神经素NFAT信号通路来控制心脏瓣膜的发育,而由于缺少Creld1基因导致的小鼠心脏瓣膜的缺失最终会导致机体供氧不足,从而引发小鼠胚胎在数天后停止发育。

小鼠和人类的心脏发育非常相似,本文的研究对于理解机体心脏发育的分子机体非常重要,有意思的是,钙神经素NFAT信号通路不仅仅在心脏中是激活状态的,而且其在免疫细胞中也处于激活状态;该项研究对于揭示人类心脏瓣膜缺失的分子机制提供了很好的研究数据,而且也为开发新型疗法治疗疾病带来了希望。(生物谷Bioon.com)

doi:10.1016/j.devcel.2014.02.012
Murine Creld1 Controls Cardiac Development through Activation of Calcineurin/NFATc1 Signaling

Elvira Mass3, Dagmar Wachten3, Anna C. Aschenbrenner, André Voelzmann, Michael Hoch

Calcineurin is a heteromeric Ca2+-dependent serine/threonine phosphatase. It dephosphorylates the transcription factor nuclear factor of activated T cells (NFAT) in the cytoplasm, which subsequently undergoes nuclear translocation. NFAT regulates numerous biological processes, including inflammatory T cell responses and cardiac development. Our study identifies the Cysteine-Rich with EGF-Like Domains 1 (Creld1) gene as a regulator of calcineurin/NFATc1 signaling. We show that Creld1 is sufficient to promote NFATc1 dephosphorylation and translocation to the nucleus. Creld1 is contained in a joint protein complex with the regulatory subunit of calcineurin, CnB, thereby controlling calcineurin function. Localization of Creld1 at the endoplasmic reticulum (ER) is important to exert its action on calcineurin. By using Creld1KO mice, we demonstrate that Creld1 is essential for heart development. Creld1 function is required for the VEGF-dependent proliferation of endocardial cells by promoting the expression of NFATc1 target-genes. Collectively, our study identifies Creld1 as an important regulator of calcineurin/NFATc1 signaling.

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