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Cancer Res:新研究揭示高水平雌激素和DNA损伤之间的直接联系

来源:生物谷 2014-03-31 20:06

2014年3月31日讯 /生物谷BIOON/--近日,贝尔法斯特女王大学癌症研究人员在癌症研究中取得了突破,可能为乳腺癌和卵巢癌高危险女性带来新的疗法。

目前在英国,大约千分之一的女性携带BRCA1基因突变,BRCA1基因突变也是促使知名女星安吉丽娜·朱莉接受双乳切除术的原因。携带BRCA1基因突变女性在其一生中患乳腺癌的风险高达85%,卵巢癌风险高达40%。

到现在为止,预防性手术--乳房切除术(乳房)和卵巢切除术是降低罹患两种类型癌症风险的唯一途径。皇后中心和细胞生物学(CCRCB)研究人员的新发现,可能意味着BRCA1基因突变的妇女可以使用已经上市的药物,以减少发生疾病的风险,而不再需要进行不可逆的手术。这种治疗方法将开辟一些妇女生育孩子的可能性。

博士Kienan Savage表示:新研究证明高水平雌激素和DNA损伤之间的直接联系,DNA损伤导致乳腺癌和卵巢癌。具体来说,科学家们发现,女性BRCA1基因突变细胞不能有效地对抗非常高水平雌激素,高水平雌激素存在于所有女性的乳腺和卵巢中,使他们容易受到DNA损伤。

而雌激素、乳腺癌/卵巢癌与BRCA1基因突变之间的这种联系一直被科学界怀疑多年,但并没有被证实,直到现在。博士Kienan Savage领导了这项研究,他说:这一发现表明治疗BRCA1基因突变妇女的重要性,它是第一个提供真正可信的证据表明,在BRCA1基因突变妇女中,雌激素推动癌症。由于这一发现,我们现在有机会提出一种替代治疗,能代替手术治疗。

令人兴奋的是,市场上已经有药物关闭雌激素的生成。从理论上讲,可以使用这些药物,减少妇女雌激素的生成,不再需要不可逆转的手术。Queen's领导的研究已经持续了四年,相关研究结果公布在Cancer Research杂志上。研究人员目前正在寻求资金开展临床试验,并希望12个月内能开展实验。(生物谷Bioon.com)

doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-2611
BRCA1 DEFICIENCY EXACERBATES ESTROGEN INDUCED DNA DAMAGE AND GENOMIC INSTABILITY

Kienan I Savage,et al.

Germline mutations in BRCA1 predispose carriers to a high incidence of breast and ovarian cancers. BRCA1 functions to maintain genomic stability through critical roles in DNA repair, cell cycle arrest and transcriptional control. A major question has been why BRCA1 loss or mutation leads to tumors mainly in estrogen-regulated tissues, given that BRCA1 has essential functions in all cell types. Here we report that estrogen and estrogen metabolites can cause DNA double strand breaks (DSB) in estrogen receptor-α negative breast cells and that BRCA1 is required to repair these DSBs to prevent metabolite-induced genomic instability. We found that BRCA1 also regulates estrogen metabolism and metabolite-mediated DNA damage by repressing the transcription of estrogen-metabolising enzymes, such as CYP1A1, in breast cells. Lastly, we used a knock-in human cell model with a heterozygous BRCA1 pathogenic mutation to show how BRCA1 haploinsufficiency affects these processes. Our findings provide pivotal new insights into why BRCA1 mutation drives the formation of tumours in estrogen-regulated tissues, despite the general role of BRCA1 in DNA repair in all cell types.

 

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