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Nat Struct Mol Biol:开发更安全整合素抑制剂的蛋白结构基础

来源:生物谷 2014-03-24 22:15

2014年3月24日讯 /生物谷BIOON/--近日,马萨诸塞州总医院(MGH)为设计新的、更安全的整合酶抑制剂提供了结构基础,相关研究论文发表在Nature Structural & Molecular Biology杂志上。整合素配体模拟抑制剂,该类具有治疗心脏病、癌细胞转移潜能。

整合素是细胞表面上的受体蛋白,决定细胞是否附着到相邻的细胞和周围的细胞外基质。在正常情况下,整合素只有应对来自细胞内的特定信号才激活,这使得细胞能够绑定到其他细胞或细胞外分子。如果整合素变得过度活跃,细胞变得太“粘”,导致动脉阻塞、病理炎症、纤维化或癌症扩散。当前开发的抑制整合素激活的药物,通过模仿配体的形状(配体是与受体相互作用的分子),对一些患者有意外影响,并只有极少数药物已获得FDA批准。

M. Amin Arnaout医学博士解释:当整合素从一个无效状态切换到一个积极的、粘合状态时,整合素具有内在变形的能力。不幸的是,发展到迄今,在某些情况下,整合素蛋白抑制剂可诱发不可避免的这种形状改变,使用这些药物已经产生了严重的,有时甚至是致命的副作用,如出血过多。

在寻找不会诱发这些并发症的药物过程中,麻省总医院团队专注于细胞外基质蛋白即所谓的纤维连接蛋白,该蛋白与整合素αvβ3结合。详细分析αvβ3和各种形式FN10之间的键结构,FN10是与αvβ3相互作用的纤连蛋白分子,研究人员确定了高亲和力形式的FN10,高亲和力形式的FN10与αvβ3结合比普通形式FN10更加强烈,同时不会导致意想不到的受体活化。该报告第一次表述整合素结合配体模拟分子的三维原子结构,能够实现设计出新一代整联蛋白抑制剂,不会导致受体意外激活。(生物谷Bioon.com)

 

doi:10.1038/nsmb.2797
Structural basis for pure antagonism of integrin αVβ3 by a high-affinity form of fibronectin

Johannes F Van Agthoven,  Jian-Ping Xiong,  José Luis Alonso,  Xianliang Rui,  Brian D Adair, Simon L Goodman  & M Amin Arnaout

Integrins are important therapeutic targets. However, current RGD-based anti-integrin drugs are also partial agonists, inducing conformational changes that trigger potentially fatal immune reactions and paradoxical cell adhesion. Here we describe the first crystal structure of αVβ3 bound to a physiologic ligand, the tenth type III RGD domain of wild-type fibronectin (wtFN10), or to a high-affinity mutant (hFN10) shown here to act as a pure antagonist. Comparison of these structures revealed a central π-π interaction between Trp1496 in the RGD-containing loop of hFN10 and Tyr122 of the β3 subunit that blocked conformational changes triggered by wtFN10 and trapped hFN10-bound αVβ3 in an inactive conformation. Removing the Trp1496 or Tyr122 side chains or reorienting Trp1496 away from Tyr122 converted hFN10 into a partial agonist. These findings offer new insights into the mechanism of integrin activation and a basis for the design of RGD-based pure antagonists.

 

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