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Chem Comm:阿司匹林帮助顺铂击败耐药性

来源:科学网 2014-03-13 21:06

新研究显示:将阿司匹林固定到顺铂(cisplatin)上能在顺铂耐药细胞里产生一种战胜药物耐药性的疗法。该研究成果发表于《Chemical Communications 》。

顺铂,跟其他化疗药物一样,是一种用来治疗各类型癌症的抗癌药物,包括睾丸癌、卵巢癌、肺癌和膀胱癌。然而,临床上顺铂的使用受不断发展的耐药性限制,顺铂也因此被称为“癌症中的青霉素”。顺铂的耐药性机制已经非常明确,但目前仍然无有效的方法来攻克或扭转它。

现在,中国科技大学刘扬中及其团队已经制作并试验出一种癌症对抗分子,有望解决顺铂耐药性问题。Asplatin是顺铂和阿司匹林的融合物,产生于氧铂和乙酰水杨酸酐的亲核取代反应。这个反应较简单而且原材料相对便宜。

该团队将此药物试验于人类乳房、肺、宫颈癌细胞,顺铂耐药细胞和实验鼠。“阿司匹林-顺铂显示出对癌症细胞明显的毒性作用,且其有效性高于顺铂近10倍。此外,Asplatin几乎能全面抵抗顺铂耐药细胞的药物抗体。”刘说。在细胞的摄入量上,Asplatin能被抗坏血酸(维生素C)减少,目前抗坏血酸在细胞质中的浓度高于细胞外。减少Asplatin能激活此前体药物并在细胞中产生顺铂和阿司匹林。

一般认为顺铂耐药性能从不同的细胞适应性中产生,包括减少药物摄入,药物失活,DNA损伤容限和增加DNA损伤修复等。阿司匹林与顺铂的捆绑改变了细胞对铂和阿司匹林的摄入路径。刘的实验结果预示着细胞的摄入量和该合成物的积累远比顺铂要高,被观察到的DNA铂化,Asplatin高于顺铂——Asplatin最终如何绕开耐药性问题的可能解释。另外一个理论认为顺铂和阿司匹林的持续分解改变了细胞对铂诱发DNA损伤的反应。刘的团队正在做进一步研究试图探明从Asplatin中分解出来的阿司匹林是如何调节细胞对铂药物的反应的。

“这项研究显示了用铂类前体药物与具有生物活性的轴向配体——这个例子中是阿司匹林,来增强体内顺铂的效果的优势。它应该在恰当的药物传送系统配合下得到进一步研究并有望带来癌症治疗的进一步突破。”以色列耶路撒冷希伯莱大学的一位医药和生物无机化学家Dan Gibson说到。

Zhe-Sheng Chen,一位在美国纽约的圣约翰大学做研究,同样也在寻求能对抗癌症药物耐药性问题治疗方案的学者说这项实验非常伟大,结果也十分显著。然而,他补充道,因为刘的团队只试验了一种,Asplatin是否能在其他顺铂耐药细胞株上其作用仍需进一步研究来确认。(生物谷Bioon.com)

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Chemical Communications           DOI: 10.1039/C4CC00419A

The Ligation of Aspirin to Cisplatin Demonstrates Significantly Synergistic Effect to Tumor Cells

Qinqin Cheng,   Hongdong Shi,   Hong-Xia Wang,   Yuanzeng Min,   Jun Wang and    Yangzhong Liu

Aspirin has recently been proven to be effective for the prevention and remission of cancers. (Science, 2012, 337(21) 1471-1473) In this work, we designed and synthesized a novel conjugate of Pt(IV) prodrug, asplatin by the tethering aspirin to cisplatin. Asplatin exhibits significant cytotoxicity to tumor cells, up to 10 times more effective than cisplatin, which is more effective than most Pt(IV) prodrugs of cisplatin been investigated. In addition, asplatin almost fully overcomes the cisplatin resistance. Asplatin is highly accumulated in cancer cells and is activated by cellular reductant ascorbic acid. The in vivo experiment shows that asplatin exerts a significant inhibitory effect on tumor growth with lower systemic toxicity compared with cisplatin. This result offers a novel strategy to enhance sensitivity of platinum drugs by ligation of the anti-inflammation drug aspirin. It has been reported that aspirin demonstrates antineoplastic effect in millimolar concentration; here we showed that the ligation of aspirin to the platinum drug exhibits the great synergistic effect in the low micromollar range. In contrast, the mixture of aspirin does not improve the activity of oxoplatin, indicating that the coordination of aspirin to Pt is crucial for the synergistic effect.

 

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