来源：科学网 2014-03-05 14:58
日前，清华大学医学院常智杰教授课题组和上海交通大学医学院健康科学研究所秦樾研究员课题组经过深入研究，发现了肿瘤发生中磷酸酶底物特异性调控新机制。相关研究论文发表在《分子细胞》上。
此前，对于信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路的调控，一直是肿瘤领域研究的热点。STAT3在多种肿瘤中都处于持续磷酸化激活的状态。而对激活的STAT3起直接负调控作用的是酪氨酸磷酸酶。与一般酶具有高度的底物特异性不同，酪氨酸磷酸酶的特异性比较差，同一种酪氨酸磷酸酶往往可以作用于不同的底物。但是学界对于体内磷酸酶发挥作用时其识别底物的分子机制一直不清楚。
科研人员发现一个X染色体连锁的管家基因编码的蛋白产物GdX决定了TC45作用于STAT3的特异性。GdX特异地将TC45带到激活的STAT3上，实现STAT3的去磷酸化。进一步的功能性研究发现，GdX可以抑制肿瘤细胞的增殖及迁移能力，GdX基因敲除小鼠加速了AOM/DSS诱导的炎症相关的结肠癌的发生发展。因此，GdX有可能作为一个新的肿瘤抑制因子。此研究提出了磷酸酶作用于特定底物的一种新机制，认为GdX是一种新的肿瘤抑制因子，对靶向STAT3持续激活的肿瘤治疗提供新的靶点及理论依据。
这一研究成果得到了国家自然科学基金重点项目和面上项目的持续资助。（生物谷Bioon.com）
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Molecular Cell doi：10.1016/j.molcel.2014.01.020
GdX/UBL4A Specifically Stabilizes the TC45/STAT3 Association and Promotes Dephosphorylation of STAT3 to Repress Tumorigenesis
Yangmeng Wang， Hongxiu Ning， Fangli Ren， Yuanjiang Zhang， Yu Rong， Yinyin Wang， Fuqin Su， Chenguang Cai， Zhe Jin， Zhiyong Li， Xinqi Gong， Yonggong Zhai， Dianjun Wang， Baoqing Jia， Ying Qiu， Yasuhiko Tomita， Joseph J.Y. Sung， Jun Yu， David M. Irwin， Xiao Yang， Xinyuan Fu， Y. Eugene Chin， Zhijie Chang
Impaired phosphatase activity contributes to the persistent activation of STAT3 in tumors. Given that STAT family members with various or even opposite functions are often phosphorylated or dephosphorylated by the same enzymes， the mechanism for STAT3-specific dephosphorylation in cells remains largely unknown. Here， we report that GdX (UBL4A) promotes STAT3 dephosphorylation via mediating the interaction between TC45 (the nuclear isoform of TC-PTP) and STAT3 specifically. GdX stabilizes the TC45-STAT3 complex to bestow upon STAT3 an efficient dephosphorylation by TC45. Inasmuch， GdX suppresses tumorigenesis and tumor development by reducing the level of phospho-STAT3 (p-STAT3)， whereas deletion of GdX results in a high level of p-STAT3 and accelerated colorectal tumorigenesis induced by AOM/DSS. Thus， GdX converts TC45， a nonspecific phosphatase， into a STAT3-specific phosphatase by bridging an association between TC45 and STAT3.
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