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RNA测序解析白血病转录组

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来源:测序中国 2015-02-15 16:42

巴塞罗那基因组调控中心Dr.Roderic Guigó领导研究团队,对慢性淋巴细胞白血病进行了转录组分析,获得了CLL相关基因和突变的功能图谱。

巴塞罗那基因组调控中心Dr.Roderic Guigó领导研究团队,对慢性淋巴细胞白血病进行了转录组分析,获得了CLL相关基因和突变的功能图谱。这项工作发表在Genome Research杂志上。

这一项目是西班牙慢性淋巴细胞白血病基因组联盟的最新成果,该联盟曾鉴定了涉及CLL发展的主要突变,但当时他们还不清楚这些突变的功能。

白血病是一种造血系统的恶性肿瘤,俗称“血癌”,是最常见的恶性肿瘤之一。白血病按细胞分化程度可分为急性和慢性两大类。根据受累的细胞类型,又可以分为粒细胞、单核细胞、淋巴细胞白血病等。其中慢性粒细胞性白血病(CML)占13%,急性粒细胞性白血病(AML)占28%,慢性淋巴细胞白血病(CLL)占30%,急性淋巴细胞白血病(ALL)占13%,其他不典型的占17%。

慢性淋巴细胞白血病CLL起病缓慢,在这种疾病中一些免疫功能不全的淋巴细胞发生了恶性的增生。CLL在欧美白种人中比较常见,患者的发病年龄大多在50岁以上,30岁以下的患者很少见。这种疾病的主要表现是全身淋巴结肿大,脾大,贫血及外周血中淋巴细胞异常增多。

CLL的临床和生物学表现差异很大。全基因组测序或全外显子组测序可以为人们揭示CLL中的主要突变,而RNA测序能为人们展示CLL的转录谱。在这项研究中,研究人员对98名患者的白血病细胞和健康B淋巴细胞,进行了深度RNA测序。

他们发现在CLL和正常B细胞之间,有数千个转录元件发生了差异性的表达,其中包括蛋白编码基因、非编码RNA和假基因。转座元件在CLL中全面摆脱了细胞对它们的束缚。此外,有两千个基因表现出CLL特异性的剪切模式。研究显示,CLL中涉及代谢通路的基因得到了更高水平的表达,而剪切体、蛋白酶体和核糖体相关基因被明显下调。

在此基础上研究人员将CLL患者分为两个亚类,一组在较长时间之内不需要治疗,而另一组则需要迅速进行治疗。进一步分析显示,这两组患者之间的差异,来自于淋巴结微环境中的B细胞受体激活。

“我们在对基因组进行功能性分析的基础上,区分了两个不同的CLL患者群体。在这两组患者之间CLL的侵袭性差异很大。理解这种差异背后的分子机制,可以帮助人们为CLL患者提供更个性化的治疗,”Dr.Guigó说。(生物谷Bioon.com)

原文摘要:

Transcriptome characterization by RNA sequencing identifies a major molecular and clinical subdivision in chronic lymphocytic leukemia 
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) has heterogeneous clinical and biological behavior. Whole-genome and -exome sequencing has contributed to the characterization of the mutational spectrum of the disease, but the underlying transcriptional profile is still poorly understood. We have performed deep RNA sequencing in different subpopulations of normal B-lymphocytes and CLL cells from a cohort of 98 patients, and characterized the CLL transcriptional landscape with unprecedented resolution. We detected thousands of transcriptional elements differentially expressed between the CLL and normal B cells, including protein-coding genes, noncoding RNAs, and pseudogenes. Transposable elements are globally derepressed in CLL cells. In addition, two thousand genes—most of which are not differentially expressed—exhibit CLL-specific splicing patterns. Genes involved in metabolic pathways showed higher expression in CLL, while genes related to spliceosome, proteasome, and ribosome were among the most down-regulated in CLL. Clustering of the CLL samples according to RNA-seq derived gene expression levels unveiled two robust molecular subgroups, C1 and C2. C1/C2 subgroups and the mutational status of the immunoglobulin heavy variable (IGHV) region were the only independent variables in predicting time to treatment in a multivariate analysis with main clinico-biological features. This subdivision was validated in an independent cohort of patients monitored through DNA microarrays. Further analysis shows that B-cell receptor (BCR) activation in the microenvironment of the lymph node may be at the origin of the C1/C2 differences.

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