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Mol Cell:PKM2调控肿瘤细胞的染色体分离和有丝分裂

来源:生物谷 2013-12-09 20:50

2013年12月10日讯 /生物谷BIOON/--近日,研究人员发现在脑肿瘤的细胞分裂,存活和发展过程中起到促癌作用的关键蛋白质。发表在Molecular Cell上的论文中,德克萨斯大学MD安德森癌症中心神经肿瘤学教授Zhimin Lu博士和同事报告了一个肿瘤特异性蛋白质如何翻转不规则有丝分裂过程中一个关键分子开关,使肿瘤细胞能够安全地分裂。

Lu说,我们的研究表明,肿瘤细胞在很大程度上依赖于一个独特的机制来正确细胞分裂,其正确细胞分裂是由癌基因诱导的丙酮酸激酶M2驱动的,没有PKM2调控有丝分裂检查点,肿瘤细胞就不会成功分裂。耗竭PKM2会导致DNA不均匀分布到两个新细胞中,引发这些细胞分裂后的程序性细胞死亡或凋亡。

PKM2这个新的、额外的在肿瘤发展和生存中的作用,为诊断和治疗PKM2上调的肿瘤提供了分子基础, Lu说,现在他和他的同事们已经确定由PKM2促进癌症发展的四个具体机制。研究人员发现当PKM2活性在小鼠中被激活,PKM2活性和有丝分裂之间的关键联系导致脑肿瘤快速生长,同时阻止PKM2的活性能以83%的比例降低肿瘤的体积,延长小鼠存活期一倍以上,约20天至40多天。

分析50例人胶质母细胞瘤肿瘤和50肺癌肿瘤证实PKM2活性和有丝分裂在人类癌症中的关系,并提示两者之间的相关性对患胶质细胞瘤者生存有影响。PKM2可以作为蛋白激酶,其通过添加磷酸基团给其他蛋白向他们发送指令。虽然它在糖代谢的正常作用,PKM2还在婴儿期积极促进细胞的生长。通常情况下,Lu说,它最终会关闭,但肿瘤细胞会重新激活PKM2,PKM2在实体肿瘤中过度表达。此肿瘤特异性PKM2是由表皮生长因子受体(EGFR)激活的。

在有丝分裂过程中消耗PKM2,多种肿瘤细胞会异常分裂。在胶质母细胞瘤细胞系的一系列实验显示,PKM2磷酸化蛋白BUB3,激活BUB3与其他蛋白进行交互作用,保证染色体有序和正常分离。消耗PKM2能阻断BUB3的激活,导致染色体异常的细胞数目增加和程序性细胞死亡。团队在人乳腺癌,前列腺癌,肺癌,胰腺癌和结肠癌细胞系中也证实了其结果。

PKM2诱导BUB3的活化对于小鼠脑肿瘤的发展是至关重要的。在50例成胶质细胞瘤和肺癌肿瘤样本中证实,BUB3的磷酸化与H3-S10磷酸化有相关性,H3-S10磷酸化是肿瘤细胞有丝分裂的标记物。BUB3磷酸化水平低,胶质母细胞瘤患者生存期延长,其中50例胶质母细胞瘤患者中,15例BUB3磷酸化低水平的患者中位生存期为69.8周,而35例BUB3磷酸化高水平的患者中位生存期为40.5周。

Lu和同事们以前的研究研究发现PKM2,平时活跃在细胞核外,转移入核后它会促进肿瘤形成,生长和生存,其入核后的主要效应是:•激活重要转录辅助因子,反过来,激活其他促癌基因。•磷酸化组蛋白H3蛋白质,松动DNA包装和导致细胞分裂基因的活化。•诱导糖酵解基因(包括PKM2本身)的表达,并引发了葡萄糖代谢机制即所谓的Warburg效应,滋养肿瘤细胞。

在他们的实验中发现潜在途径来阻断这些效应,包括两类药物:抑制SRC和MEK活性的化合物。Lu说,我们的研究进一步凸显PKM2在人类癌症中的重要性,应将其发展为治疗靶标和一种生物标志物来指导治疗。(生物谷Bioon.com)

 

PKM2 Regulates Chromosome Segregation and Mitosis Progression of Tumor Cells

Yuhui Jiang, Xinjian Li, Weiwei Yang, David H. Hawke, Yanhua Zheng, Yan Xia, Kenneth Aldape, Chongyang Wei, Fang Guo, Yan Chen, Zhimin Lu.

Tumor-specific pyruvate kinase M2 (PKM2) is instrumental in both aerobic glycolysis and gene transcription. PKM2 regulates G1-S phase transition by controlling cyclin D1 expression. However, it is not known whether PKM2 directly controls cell-cycle progression. We show here that PKM2, but not PKM1, binds to the spindle checkpoint protein Bub3 during mitosis and phosphorylates Bub3 at Y207. This phosphorylation is required for Bub3-Bub1 complex recruitment to kinetochores, where it interacts with Blinkin and is essential for correct kinetochore-microtubule attachment, mitotic/spindle-assembly checkpoint, accurate chromosome segregation, cell survival and proliferation, and active EGF receptor-induced brain tumorigenesis. In addition, the level of Bub3 Y207 phosphorylation correlated with histone H3-S10 phosphorylation in human glioblastoma specimens and with glioblastoma prognosis. These findings highlight the role of PKM2 as a protein kinase controlling the fidelity of chromosome segregation, cell-cycle progression, and tumorigenesis.

 

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