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Stem Cell Rep:科学家使用人类干细胞来预测阿尔兹海默氏症实验性药物的疗效

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来源:生物谷 2013-12-10 23:06

在动物模型体内建立的有效试验方法并不能简单地应用于人类的大脑临床试验中,而且药物检测必须以人类的神经细胞为基础来进行。

2013年12月11日 讯 /生物谷BIOON/ --为何特殊的阿尔兹海默氏症疗法在动物模型体内有效而在人体临床试验中没有作用呢?近日,来自波恩大学等处的研究者通过研究表示,在动物模型体内建立的有效试验方法并不能简单地应用于人类的大脑临床试验中,而且药物检测必须以人类的神经细胞为基础来进行,相关研究刊登于国际杂志Stem Cell Reports上。

在阿尔兹海默氏症病人的大脑中,由β-淀粉样蛋白组成的大脑斑块对于神经细胞有害,因此长期以来科学家们一直致力于寻找有效的药物来阻断这些有害物质的累积。在动物模型中,非甾醇抗炎性药物(NSAIDs)可以明显降低大脑中β-淀粉样蛋白的产生,然而在人类临床试验中其却并没有任何作用。

Oliver Brustle教授表示,为何NSAIDs在人类机体中无任何作用,目前尚不清楚;但是有一点非常明确,就是这些实验性的药物并没有在人类的神经细胞中来进行检测,因为目前为止得到活的人类神经元细胞非常困难,然而随着干细胞技术的进步,我们就可以从一小块皮肤组织中获得无限繁殖的大脑细胞。

这项研究中,研究者对人类机体的神经细胞进行研究,研究者通过重编程的技术,将阿尔兹海默氏症病人的皮肤细胞重编程产生了诱导多能性干细胞,随后将这些多能性干细胞转化成为神经细胞来进行研究。随后研究者检测了一系列非甾醇抗炎性药物对神经元细胞的影响,结果显示,不论是从阿尔兹海默氏症病人身上得到的神经细胞还是对照的神经细胞,NSAIDs对其并没有任何作用,而在动物实验中,NSAIDs却表现出了良好的效果。

研究者Philipp Koch说道,为了有效预测阿尔兹海默氏症的有效药物,我们必须直接对受影响的人类神经细胞进行检测,为何NSAIDs对人类神经元细胞无反应,研究者表示,这或许是由于不同细胞类型的代谢路径不同而引起的,对动物进行的研究结果并不能转移到对人类的研究结果上。

目前研究者希望开发出更多的潜在药物来进行试验,同时以病人特殊的神经细胞为检测系统,相信研究者在不久的将来定会开发出有效的实验性药物来遏制阿尔兹海默氏症的发展。(生物谷Bioon.com)

APP Processing in Human Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons Is Resistant to NSAID-Based -Secretase Modulation

Jerome Mertens, Kathrin Stüber, Patrick Wunderlich, Julia Ladewig, Jaideep C. Kesavan, Rik Vandenberghe, Mathieu Vandenbulcke, Philip van Damme, Jochen Walter, Oliver Brüstle, Philipp Koch

Increasing evidence suggests that elevated Aβ42 fractions in the brain cause Alzheimers disease (AD). Although -secretase modulators (GSMs), including a set of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), were found to lower Aβ42 in various model systems, NSAID-based GSMs proved to be surprisingly inefficient in human clinical trials. Reasoning that the nonhuman and nonneuronal cells typically used in pharmaceutical compound validation might not adequately reflect the drug responses of human neurons, we used human pluripotent stem cell-derived neurons from AD patients and unaffected donors to explore the efficacy of NSAID-based -secretase modulation. We found that pharmaceutically relevant concentrations of these GSMs that are clearly efficacious in conventional nonneuronal cell models fail to elicit any effect on Aβ42/A40 ratios in human neurons. Our work reveals resistance of human neurons to NSAID-based -secretase modulation, highlighting the need to validate compound efficacy directly in the human cell type affected by the respective disease.

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