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Nature:科学家用干细胞培育人脑发育3D模型

来源:中国科学报 2013-12-04 21:01

一个国际研究团队使用干细胞成功培育出一个模仿人脑早期发育的3D结构。研究显示,这种“类脑器官(迷你大脑)”可以被用作微观分析人类遗传性疾病发病机理的模型系统。在罹患遗传性疾病的人群中,其大脑体积明显缩小。

该研究由奥地利分子生物技术研究所的Juergen Knoblich牵头,并联合英国爱丁堡大学医学研究委员会(MRC)人类遗传小组的科学家共同开展,为搞清关于脑组织发育和神经疾病的人类特征提供了一种新的实验室方法,而这种方法恰恰是使用动物模型所无法实现的。

为进行脑组织培养,研究人员利用干细胞自身形成复杂器官结构的能力研制了一种可以进行微调的培养系统。

研究人员首先利用人类胚胎和诱导多能干细胞展开研究,后者能够用来培养神经外胚层(胚胎细胞的外层)——大脑的所有部分和神经系统都由神经外胚层发育而来的。研究人员随后将部分组织植入人工凝胶中(人工凝胶是复杂组织发育的平台),然后再放入旋转生物反应器。培养基在反应器中的循环改善了氧和氮的供应,促使迷你大脑的体积变大。

一个月之后,组织的碎片可以自行排列成能够发育成视网膜、脉络丛和大脑皮层等大脑区域的原始结构。研究人员在显微镜下观察大脑皮层,可以看到在中枢神经系统发育中发挥关键作用的放射状胶质干细胞,正在以同正常发育相似的方式生成神经元。到两个月时,迷你大脑的最大尺寸已经达到4毫米,但它们尚缺乏一个完全发育的大脑的更为细微的组织结构。

使用病人的诱导多能干细胞,研究人员已经能模拟出小头畸形症的发展过程。实践证明,小头畸形症的发展过程很难在小鼠身上复制。结果不出所料,使用这些细胞培养的迷你大脑的尺寸果然较小。

进一步的研究发现,这些病人所发生的基因突变导致了神经干细胞从自我复制到分化成神经细胞的时间早于正常情况,这就造成细胞总数减少以及迷你大脑的尺寸变小。

参与该项研究的MRC人类遗传小组的Andrew Jackson博士是一位研究神经障碍的医学遗传学家,他说:“人脑是人类已知的最复杂的生物结构之一。这样的复杂结构不能在小鼠等模型动物身上出现,因此迷你大脑培育系统为我们研究组织培养中大脑的早期发育情况提供了一个极好的新方法,从而帮助科学家了解更多有关小头畸形等神经发育障碍方面的情况。”

MRC干细胞与发育生物学项目经理Paul Colville Nash说:“我们的奥地利同事在3D系统培养方面取得了重要的成就,为科学家对人脑早期发育时的复杂相互作用进行真实模拟提供了一个好的方法。在如此复杂的细胞培养中生成组织是在实验室研究人类疾病迈出的一大步。”

Knoblich表示:“这是一项极富吸引力的研究项目,它说明使用干细胞建立模型系统潜力巨大,它可以为人类发展和抗击疾病提供新的启示。像这样的模型系统或可在新疗法进入临床试验前的早期试验中发挥重要作用。”(生物谷Bioon.com)

生物谷推荐的英文摘要

Nature         doi:10.1038/nature12517

Cerebral organoids model human brain development and microcephaly

Madeline A. Lancaster,Magdalena Renner,Carol-Anne Martin,Daniel Wenzel,Louise S. Bicknell,Matthew E. Hurles,Tessa Homfray,Josef M. Penninger,Andrew P. Jackson& Juergen A. Knoblich

The complexity of the human brain has made it difficult to study many brain disorders in model organisms, highlighting the need for an in vitro model of human brain development. Here we have developed a human pluripotent stem cell-derived three-dimensional organoid culture system, termed cerebral organoids, that develop various discrete, although interdependent, brain regions. These include a cerebral cortex containing progenitor populations that organize and produce mature cortical neuron subtypes. Furthermore, cerebral organoids are shown to recapitulate features of human cortical development, namely characteristic progenitor zone organization with abundant outer radial glial stem cells. Finally, we use RNA interference and patient-specific induced pluripotent stem cells to model microcephaly, a disorder that has been difficult to recapitulate in mice. We demonstrate premature neuronal differentiation in patient organoids, a defect that could help to explain the disease phenotype. Together, these data show that three-dimensional organoids can recapitulate development and disease even in this most complex human tissue.

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