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Science:从小鼠到人类:雷帕霉素潜在的抗衰老功能

来源:Lifeomics 2013-12-01 15:22

五年前,雷帕霉素(rapamycin)只是一种冷门的外来药物。它是从一种生存在拉帕努伊岛(Rapa Nui,又名复活节岛(Easter Island))上的细菌中分离出来的,曾经被用来抑制器官移植受者的免疫系统功能,并用于治疗一些肿瘤。现如今,雷帕霉素备受关注:研究者们就它能否抵抗衰老展开了激烈的辩论。

2009年,一项小鼠试验研究发现:雷帕霉素延长了小鼠的寿命,因此可能延缓了衰老过程;但是今年年初的另一项研究却对这种抗衰老效果轻描淡写。本周在线发表于《科学转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项新分析支持了最初的研究发现;研究者们正在对雷帕霉素进行一场小型的临床试验,这可能会首次提示我们:雷帕霉素是否能够延缓人类的衰老进程。

2009年的一项研究让雷帕霉素成为了新闻的焦点,这项研究的科学家团队包括安阿伯市密歇根大学(University of Michigan)的生物老年病学家Richard Miller及缅因州巴尔港杰克逊实验室(Jackson Laboratory)的遗传学家David Harrison在内;他们报道指出,雷帕霉素能够使小鼠的寿命延长9%到14%。这是研究者们首次证明一种药物能够延长哺乳动物的生命周期(Science,18 December 2009,p.1600)。去年,Miller、Harrison等人在后续的小鼠试验研究中发现,雷帕霉素能减缓肌腱的硬化速度和肝脏功能的退化速度,而这两个表征恰恰是衰老的两大标志。今年,另一个研究团队描述了雷帕霉素对年老小鼠心脏功能的改善效果。

但是德国神经退行性疾病研究中心(German Center for Neurodegenerative Diseases,位于波恩市)的神经系统学专家Dan Ehninger却争辩道,对经雷帕霉素处理的小鼠进行认知方面和生理方面的综合性分析“才是检测其中某些干预措施是否真能影响衰老进程的唯一方法。”他带领其同事,检测了雷帕霉素对150种年龄相关性改变的对抗能力,但8月份“出炉”的结果却让雷帕霉素的拥护者失望至极。该研究团队在《临床研究杂志》(The Journal of Clinical Investigation)上发文指出,雷帕霉素不能预先阻止典型的年龄相关性障碍,例如握力降低、视力下降和痛觉敏感度变迟钝的出现。

雷帕霉素的确能有助于改善年老小鼠的某些方面,例如提高它们的记忆力和探索欲。然而,该研究团队也让年轻小鼠服用了药物,结果发现雷帕霉素也对它们产生了同样的影响;研究者们由此得出结论:雷帕霉素的大部分功效并不是因为它延缓了衰老进程。那么接受药物处理的小鼠的寿命为什么会比正常小鼠的寿命长呢?对此Ehninger等人进行了推测,认为雷帕霉素可能通过一种不依赖于老化过程的机制来抑制肿瘤发生。

其他研究者们对该研究的广泛度表示赞赏,但是却对其研究结论表示质疑。仅仅因为雷帕霉素对年轻动物和年老动物产生相同的影响,就排除其抗衰老效应的可能作用——Harrison并不赞同这种想法。他说:“这是一种错误的想法。”他指出,研究者们普遍认为限制能量的摄入能够延缓衰老,然而能量限制对代谢所产生的影响在年轻动物和年老动物中却是相同的。西雅图市华盛顿大学(University of Washington)的分子生物学家Matt Kaeberlein在《科学转化医学》期刊上批评了以下论点——即雷帕霉素通过预防肿瘤发生来达到延长寿命的效果。Kaeberlein等人认为,德国的研究团队并没有证明肿瘤杀死了小鼠。Kaeberlein说:“你能得到的唯一结论是:雷帕霉素至少对小鼠的某些(健康寿命)指标产生了影响。”

那么在健康人中检测雷帕霉素的作用——这种研究方法是否合适呢?一些研究者给出了否定的回答。雷帕霉素会导致小鼠和人类出现糖尿病的前驱症状——胰岛素抵抗,而器官移植受者通常会罹患糖尿病。Miller说:“我会非常犹豫要不要参与(这项临床试验)。”

但是科学家们对雷帕霉素副作用的了解大多数来自于对器官移植患者的观察;器官移植受者通常都患有疾病,同时还服用了其他的一些药物。马里兰州贝塞斯达市美国国立心肺血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)的分子生物学家Toren Finkel说:“我们目前并没有大量的证据能够证明它(即雷帕霉素)对健康老年人的影响。”

由德克萨斯州大学健康科学中心(University of Texas Health Science Center)的心血管病生理学家兼临床医生Dean Kellogg等人开展的临床试验可能会给出一些有用的线索。五位八九十岁的老人连续16周服用了雷帕霉素,服用的剂量为肾脏移植患者所服用剂量的一半。同等数量的老人则作为对照组。Kellogg指出,到目前为止临床试验仅出现了一例副作用:一名研究对象发生了腹泻。他说:“我感到非常惊喜,这种药物竟然不会产生任何严重危害。”

尽管这项临床试验仍在进行之中,但是研究人员已经看到了药物有效的初步迹象;他们今年在意大利召开的一次会议上对此做了报告。在一个疗程的雷帕霉素治疗后,虽然研究对象的握力并不会得到增强,但是行走能力却得到了极大的改善。实验组中年纪最小的老人现年89岁,他在接受雷帕霉素治疗之前,行走12米需要花费17到18秒。Kellogg指出,当该名老人服用雷帕霉素后,他所花费的时间减少到了7至8秒。服用雷帕霉素的老人也会对乙型肝炎疫苗产生强于对照组的应答反应。

Kellogg坚信雷帕霉素最终将会被用于“延缓老年患者的衰老过程”。但是加利福尼亚州诺瓦托市巴克老年研究所(Buck Institute for Research on Aging)的分子生物学家Brian Kennedy却指出,雷帕霉素的作用可能是引导研究者们寻找一些能与同一种分子靶点(即一种名为TOR的蛋白质,有助于协调营养摄入、生长和老化之间的平衡)相互作用的、更安全的药物。Kennedy预言道,无论如何,“我们都会找到一些能影响衰老进程、但同时又不会产生严重副作用的物质。”(生物谷Bioon.com)

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Science           DOI: 10.1126/science.342.6160.789

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