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PNAS:AD主要风险因素ApoE4和抗衰老蛋白SirT1之间的联系

来源:生物谷 2013-10-22 21:59

2013年10月23日讯 /生物谷BIOON/--约三分之二的人患阿尔茨海默氏病(AD)的主要遗传风险因子是胆固醇运输蛋白质ApoE4,大约有四分之一的人天生携带ApoE4。但AD未解之谜之一是ApoE4如何导致神经退行性疾病的风险。

近日,Buck研究所的研究人员在PNAS杂志上发表论文:称发现了ApoE4和抗衰老蛋白SirT1之间的联系。研究人员发现,ApoE4可以导致SirT1急剧减少。Rammohan Rao博士说,在培养的神经细胞和阿尔茨海默氏病患者大脑样品中都发现SirT1的减少。

ApoE4与阿尔茨海默氏症之间联系的生化机制一直不明了。然而,最近的工作已经开始对其中机制有所了解。研究者的目标之一是要找出一种安全、无毒的治疗药物,可以给予任何人携带ApoE4基因的人,以防止AD的发展。特别是,研究人员发现SirT1的减少与淀粉样前体蛋白(APP)加工生成方式的改变有关。

适当S减少irT1时可取的,因为SirT1过度表达先前已被证明会增加ADAM10,ADAM10是切割APP产生sAPP alpha和防止β-淀粉样蛋白生成的蛋白酶

研究人员希望找到简单,安全的治疗方法,防止ApoE4携带者阿尔茨海默氏病的发展。(生物谷Bioon.com)

Neuroprotective Sirtuin ratio reversed by ApoE4

Rammohan Rao, Dale Bredesen et al.

The canonical pathogenesis of Alzheimer’s disease links the expression of apolipoprotein E ε4 allele (ApoE) to amyloid precursor protein (APP) processing and Aβ peptide accumulation by a set of mechanisms that is incompletely defined. The development of a simple system that focuses not on a single variable but on multiple factors and pathways would be valuable both for dissecting the underlying mechanisms and for identifying candidate therapeutics. Here we show that, although both ApoE3 and ApoE4 associate with APP with nanomolar affinities, only ApoE4 significantly (i) reduces the ratio of soluble amyloid precursor protein alpha (sAPPα) to Aβ; (ii) reduces Sirtuin T1 (SirT1) expression, resulting in markedly differing ratios of neuroprotective SirT1 to neurotoxic SirT2; (iii) triggers Tau phosphorylation and APP phosphorylation; and (iv) induces programmed cell death. We describe a subset of drug candidates that interferes with the APP–ApoE interaction and returns the parameters noted above to normal. Our data support the hypothesis that neuronal connectivity, as reflected in the ratios of critical mediators such as sAPPα:Aβ, SirT1:SirT2, APP:phosphorylated (p)-APP, and Tau:p-Tau, is programmatically altered by ApoE4 and offer a simple system for the identification of program mediators and therapeutic candidates.

 

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