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Cell:增加睾丸癌风险的遗传突变或可保护个体皮肤免于紫外线损伤

来源:生物谷 2013-10-11 23:11

p53结合位点上的一种DNA序列突变,在高加索人中更为流行,而且该突变和睾丸癌风险直接相关,但其却可以保护个体的皮肤免于紫外线伤害。

(Credit: Cell, Zeron-Medina et al)

2013年10月12日 讯 /生物谷BIOON/ --p53是一种参与癌症的重要蛋白质,其可以结合在DNA上来调节许多基因表达的活性,近日,刊登在国际杂志Cell上的一篇研究报告中,来自NIH的研究者通过研究,在p53结合位点上鉴别出了一种DNA序列突变,相比非洲人来说,该突变在高加索人中更为流行,而且该突变和睾丸癌风险直接相关,但其却可以保护个体的皮肤免于紫外线伤害。

这项研究为揭示p53结合位点的DNA序列突变的进化提供了一定思路,也为开发相应的个体化疗法提供了希望。研究者Douglas Bell表示,我们所鉴别出的遗传风险因子和曾经报道的最大的癌症风险直接相关,这或许可以帮助我们来鉴别个体是否处于患癌的最高风险之中或者帮助个体来判断其是否会从某种疗法中受益。

大约一半的人类癌症都和p53基因的突变直接相关,而p53可以调节细胞功能以及许多组织中肿瘤的形成,由于p53可以激活一系列基因的表达从而影响癌症相关的信号路径,因此研究者推测,个体的癌症风险和p53结合位点的遗传突变直接相关。

这项研究中,研究者通过对全基因组数据进行搜索获得了癌症相关的单核苷酸多态性(SNPs),序列的突变会影响单一DNA的核苷酸,一般来讲全基因组中p53结合位点的SNPs是非常罕见的,因为其在进化过程中已经被选择性地消除了,研究者推测,对p53途径的紧密控制对于细胞进行生死决策非常重要。

研究者通过全基因组关联性研究发现,和癌症强烈相关的风险因子是一个位于KITLG基因上的,被SNP影响的p53的结合位点,KITLG基因被报道和睾丸癌直接相关,由p53激活的KITLG基因对于癌症相关的过程至关重要。

研究者表示,SNP可以随着进化逐渐被选择在亮色皮肤个体机体中出现,因为KITLG基因可以保护个体有效应对紫外线;Bond表示,随着人类的进化,这种机体权衡的模式会好好发挥作用来增强机体SNP的频率,尤其是在欧洲的高加索人中;他推测,严重的太阳光对皮肤的损伤会对我们早期的祖先带来致命性的威胁。(生物谷Bioon.com)

A Polymorphic p53 Response Element in KIT Ligand Influences Cancer Risk and Has Undergone Natural Selection

Jorge Zeron-Medina, Xuting Wang, Emmanouela Repapi, Michelle R. Campbell, Dan Su, Francesc Castro-Giner, Benjamin Davies, Elisabeth F.P. Peterse, Natalia Sacilotto, Graeme J. Walker, Tamara Terzian, Ian P. Tomlinson, Neil F. Box, Nicolai Meinshausen, Sarah De Val, Douglas A. Bell, Gareth L. Bond

The ability of p53 to regulate transcription is crucial for tumor suppression and implies that inherited polymorphisms in functional p53-binding sites could influence cancer. Here, we identify a polymorphic p53 responsive element and demonstrate its influence on cancer risk using genome-wide data sets of cancer susceptibility loci, genetic variation, p53 occupancy, and p53-binding sites. We uncover a single-nucleotide polymorphism (SNP) in a functional p53-binding site and establish its influence on the ability of p53 to bind to and regulate transcription of the KITLG gene. The SNP resides in KITLG and associates with one of the largest risks identified among cancer genome-wide association studies. We establish that the SNP has undergone positive selection throughout evolution, signifying a selective benefit, but go on to show that similar SNPs are rare in the genome due to negative selection, indicating that polymorphisms in p53-binding sites are primarily detrimental to humans.

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